KRAS突变
HRS-4642 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、非共价（Non-covalent）的 KRAS G12D 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型，由于第12位突变为天冬氨酸（Asp），缺乏可供共价结合的活性基团，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 采用了独特的脂质体（Liposome）剂型设计，是全球范围内首批进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂之一。目前，该药物正在针对胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌开展多项 I/II/III 期临床试验。
分子机制：攻克“最难突变”
KRAS G12D 是 KRAS 家族中突变频率最高的亚型（约占所有 KRAS 突变的 40%），但药物开发难度远高于 G12C。HRS-4642 的机制创新点在于：
- 非共价结合 (Non-covalent Binding)：
G12D 突变将甘氨酸变为天冬氨酸（Asp），缺乏半胱氨酸的巯基，无法像 Sotorasib 那样形成共价键。HRS-4642 通过强效的非共价相互作用，占据 KRAS 蛋白的变构口袋，将其锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK/ERK 通路。 - 脂质体递送 (Liposomal Delivery)：
为了提高药物的溶解度、稳定性和在肿瘤组织的富集（EPR效应），HRS-4642 被封装在脂质体中。这种特殊的剂型使其在药代动力学上表现出长半衰期，但也带来了特定的不良反应（如高脂血症）。
临床数据：胰腺癌的新希望
早期试验数据 (ESMO/AACR)
在 I 期临床试验（NCT05533463）中，HRS-4642 在经多线治疗失败的晚期实体瘤患者中显示出了初步的抗肿瘤活性。
| 治疗模式 | 适应症 | 临床表现 |
|---|---|---|
| 单药治疗 | 晚期 NSCLC / 胰腺癌 | 部分患者达到 PR（部分缓解），疾病控制率（DCR）良好，显示出初步的靶向缩瘤能力。 |
| 联合化疗 | 胰腺导管腺癌 (PDAC) | 潜力巨大。联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇有望突破“癌王”的一线治疗瓶颈。 |
| 安全性 | 所有队列 | 主要不良反应为高脂血症（脂质体载体所致）、皮疹和肝酶升高，整体耐受性可控。 |
竞争格局与展望
- G12D 的蓝海市场：
相比于 G12C（主要在肺癌），G12D 在胰腺癌（~40%）和结直肠癌（~30%）中的突变率极高，患者基数庞大。HRS-4642 占据了国内研发的先发优势。 - 全球竞争：
主要竞争对手包括 MRTX1133（Mirati/BMS，非共价）和 RMC-6236（Revolution，泛 RAS 抑制剂）。HRS-4642 的脂质体剂型是其差异化竞争的关键，但需关注给药便利性（IV vs Oral）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zhou C, et al. (2023). First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ESMO Asia Congress 2023.
[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，由周彩存教授团队牵头，证实了其安全性和初步疗效。
[2] Wang J, et al. (2022). Discovery of HRS-4642: A Highly Potent and Selective KRAS G12D Inhibitor. Cancer Research.
[点评]：临床前研究摘要，阐述了药物的分子结构设计、高亲和力（Kd值）以及在异种移植模型中的抗肿瘤活性。
[3] Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. (2024). A Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors (NCT06385678). ClinicalTrials.gov.
[点评]：注册临床试验信息，展示了其最新的联合治疗策略（联合化疗、免疫治疗）布局。