TMB-H
肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB），是一种通过 NGS（二代测序）技术定量的基因组生物标志物，用于反映肿瘤细胞基因组中体细胞突变的总数，通常以“每兆碱基突变数”（mut/Mb）表示。TMB-H（高肿瘤突变负荷）被认为是免疫治疗疗效的重要预测因子。其核心逻辑在于：肿瘤突变越频繁，产生的异常蛋白质（新抗原 / Neoantigens）就越多，越容易被患者的免疫系统（T细胞）识别并攻击。2020年，FDA 基于 KEYNOTE-158 研究，批准 帕博利珠单抗 用于治疗 TMB-H（$\ge 10$ mut/Mb）的不可切除或转移性实体瘤患者，标志着 TMB 正式成为继 MSI-H 之后的第二个泛癌种免疫治疗伴随诊断标志物。
生物学原理：越乱越显眼
TMB-H 预测免疫疗效的生物学基础是“新抗原负荷”（Neoantigen Load）。
- 突变制造差异：
癌细胞的基因突变（非同义突变）会导致其合成的蛋白质序列发生改变，产生正常细胞中没有的异常肽段。 - 免疫识别的靶子：
这些异常肽段被 MHC 分子呈递到细胞表面，成为 T 细胞识别的“靶子”。TMB 越高，靶子越多，PD-1 抑制剂解除免疫刹车后，T 细胞杀伤肿瘤的概率和强度就越大。
临床证据：KEYNOTE-158 研究
泛癌种获批的基石
FDA 的批准主要基于 KEYNOTE-158 临床试验的探索性分析。该研究表明，在经治的晚期实体瘤患者中，TMB-H（$\ge 10$ mut/Mb）组的客观缓解率（ORR）显著高于 TMB-L 组。
| 分组 | 疗效数据 (ORR) | 临床解读 |
|---|---|---|
| TMB-H ($\ge 10$ mut/Mb) |
29% (95% CI: 21-39) | 具有显著的临床获益。在小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌中表现尤为突出。 |
| TMB-L (< 10 mut/Mb) |
6% (95% CI: 5-8) | 响应率极低，通常不建议单药免疫治疗（除非有 PD-L1 等其他证据）。 |
| 特殊例外 | 无效 | 脑胶质瘤 和 EGFR突变 肺癌：即使 TMB 高，免疫治疗效果依然不佳（机制不同）。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. (2020). Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab (KEYNOTE-158): exploratory analysis of a phase 2 clinical trial. Lancet Oncology. 2020;21(10):1353-1365.
[关键证据]：TMB-H 获批的直接依据。定义了 10 mut/Mb 作为泛癌种的通用阈值，并证实了其与 PD-1 抑制剂疗效的正相关性。
[2] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. (2017). Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. New England Journal of Medicine. 2017;377(25):2500-2501.
[早期发现]：绘制了著名的“线性关系图”，直观展示了不同癌种的中位 TMB 水平与其对 PD-1/PD-L1 抑制剂客观缓解率之间的强相关性。
[3] Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. (2017). Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Medicine. 2017;9(1):34.
[全景图谱]：通过分析十万例样本，定义了不同癌种 TMB 的分布基线，发现约 10%-15% 的肿瘤属于 TMB-H。