KIT
KIT（v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog），常被称为 c-Kit 或 CD117，是一种 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）。作为干细胞因子（SCF）的受体，KIT 在造血干细胞、黑色素细胞、生殖细胞以及胃肠道 卡哈尔间质细胞 (ICCs) 的发育和存活中起着至关重要的作用。在病理状态下，KIT 的功能获得性突变（Gain-of-function mutation）是胃肠道间质瘤 (GIST) 和系统性肥大细胞增多症 (SM) 的核心驱动机制。这些突变导致激酶在无配体结合的情况下持续自激活。KIT 抑制剂 伊马替尼 (Imatinib) 在 GIST 中的成功应用，是实体瘤靶向治疗史上的里程碑。
分子机制：解除自抑制的失控
正常情况下，KIT 的活性受到其近膜结构域 (Juxtamembrane Domain, JMD) 的严格自抑制。JMD 形成一个“楔子”结构，插入激酶结构域，阻止激活环 (Activation Loop) 的活化构象。
- 配体依赖性激活：
二聚体配体 SCF 结合 KIT 的胞外 Ig 样结构域，诱导 KIT 二聚化，解除 JMD 的抑制，引发交叉磷酸化，激活 PI3K、RAS/MAPK 和 STAT3 通路。 - 致癌突变机制：
1. JMD 突变 (Exon 11)： 最常见于 GIST。缺失或点突变破坏了 JMD 的自抑制构象，使激酶在无配体情况下持续“开启”。
2. 激酶袋突变 (Exon 17, D816V)： D816V 改变了激活环的构象，不仅导致自激活，还改变了 ATP 结合口袋的形状，导致对 I 型 TKI（如伊马替尼）产生结构性耐药。
KIT 下游信号通路与突变效应
临床警示：突变位点决定生死
精准用药的典范
KIT 突变位点的不同直接决定了靶向药物的选择和剂量。盲目用药可能导致无效治疗。
GIST 的“剂量效应”：
Exon 11 突变： 对标准剂量（400mg/d）伊马替尼高度敏感。
Exon 9 突变： 这种胞外域突变依赖二聚化，对药物敏感性较低，NCCN 指南强烈建议直接使用高剂量（800mg/d）伊马替尼。
D816V 的“耐药陷阱”：
在肥大细胞增多症和部分耐药 GIST 中出现的 D816V 突变，对伊马替尼、舒尼替尼等早期药物天然耐药。必须使用专门设计的抑制剂（如 Avapritinib）。
| 疾病 | 常见突变 | 首选策略 |
|---|---|---|
| 胃肠道间质瘤 (GIST) | Exon 11 (70%), Exon 9 (10-15%) | Exon 11: 伊马替尼 400mg Exon 9: 伊马替尼 800mg 或 舒尼替尼 |
| 系统性肥大细胞增多症 (SM) | Exon 17 (D816V) >90% | 阿伐替尼 (Avapritinib) 或 米道斯丹 (Midostaurin)。伊马替尼无效。 |
| 斑驳病 (Piebaldism) | 功能缺失突变 (LOF) | 常染色体显性遗传，表现为前额白斑和皮肤色素减退。目前无靶向治疗。 |
| 粘膜/肢端黑色素瘤 | 扩增或突变 (L576P等) | 对 TKI 反应率低于 GIST，但仍可尝试伊马替尼或 Nilotinib。 |
治疗演进：从广谱到开关控制
针对 KIT 继发耐药（Secondary Resistance），药物研发经历了迭代。
- 多靶点抑制剂 (Multi-kinase Inhibitors)：
如舒尼替尼 (Sunitinib) 和 瑞戈非尼 (Regorafenib)。它们能抑制部分对伊马替尼耐药的 ATP 结合口袋突变，是 GIST 的二/三线疗法。 - 开关控制抑制剂 (Switch-Control Inhibitors)：
瑞派替尼 (Ripretinib)。它结合 KIT 的开关口袋，将激酶锁定在非活性构象。这种独特的机制使其成为一种“广谱”KIT 抑制剂，能同时抑制原发突变和多种继发耐药突变（Exon 13/14, 17/18）。
学术参考文献与权威点评
[1] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. (1998). Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279(5350):577-580.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定 KIT 突变是 GIST 的致病原因，将 GIST 从平滑肌瘤中区分出来，确立了其作为分子驱动肿瘤的地位。
[2] Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. (2001). Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1052-1056.
[学术点评]：临床奇迹。报道了首例接受伊马替尼治疗的 GIST 患者，肿瘤迅速消退，开启了实体瘤靶向治疗的新时代。
[3] Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. (2020). Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(7):923-934.
[学术点评]：开关控制机制。验证了新型开关控制抑制剂瑞派替尼在四线治疗中的显著疗效，为多重耐药患者提供了新的生存希望。
[4] Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. (2016). Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. New England Journal of Medicine. 2016;374(26):2530-2541.
[学术点评]：攻克 D816V。证实了多激酶抑制剂 Midostaurin 对伴有 KIT D816V 突变的晚期肥大细胞增多症有效，填补了该领域的治疗空白。