BRAF
BRAF（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase），是 RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) 信号通路中的核心丝氨酸/苏氨酸激酶。在肿瘤基因组学中，BRAF 的改变主要分为两大类：以 V600E 为代表的点突变（Class I）和以 BRAF 融合 为代表的结构变异（Class II）。BRAF 融合突变涉及激酶结构域与融合伴侣 N 端片段的连接，导致 BRAF 自身抑制结构域丢失，引发激酶的持续性二聚化激活。这类变异在儿童低级别胶质瘤、泛阴性黑色素瘤及部分腺癌中具有重要的驱动作用。临床上，BRAF 融合对第一代单体抑制剂（如维莫非尼）存在天然耐药及矛盾性激活风险，目前治疗重心已转向 MEK抑制剂 及新一代 泛RAF抑制剂。
分子机制：结构丢失与二聚体锁定
BRAF 融合突变的致癌机制在结构生物学上非常明确，主要涉及“自抑制”的解除。
- 自抑制结构域丢失 (Loss of Auto-inhibition)：
野生型 BRAF 的 N 端含有一个 CR1 结构域，它像“盖子”一样折叠覆盖在 C 端激酶结构域上，抑制其活性。BRAF 融合通常保留了 C 端激酶结构域，但用融合伴侣的 N 端片段替换了 BRAF 原有的 N 端，导致这个“盖子”丢失。 - 组成性二聚化 (Constitutive Dimerization)：
绝大多数融合伴侣（如 KIAA1549）含有能够促进蛋白多聚化的基序。这迫使 BRAF 激酶结构域形成稳定的同源二聚体。与 V600E 的单体激活不同，BRAF 融合属于 Class II 突变，它们以不依赖 RAS 的二聚体形式持续激活下游 MAPK 通路。
BRAF 融合突变谱系：从常见到罕见
随着二代测序（NGS）的普及，BRAF 融合的景观已在多种肿瘤中被揭示。
1. 神经系统肿瘤 (最为常见)
在毛细胞星形细胞瘤 (PA) 和其他儿童低级别胶质瘤中，BRAF 融合是标志性的驱动基因。
• KIAA1549-BRAF：最经典类型，约占 PA 的 60%-70%。
• 其他伴侣：FAM131B-BRAF, RNF130-BRAF, CLCN6-BRAF, MKRN1-BRAF, GNAI1-BRAF。
2. 黑色素瘤 (Melanoma)
通常出现在“泛阴性”(Pan-negative) 病例中（即无 V600E/NRAS/KIT 突变）。
• 常见伴侣：PAPSS1-BRAF, CUL1-BRAF, TRIM24-BRAF, AGAP3-BRAF, ZKSCAN1-BRAF, SEPT3-BRAF, ERC1-BRAF。
3. 甲状腺癌 (Thyroid Cancer)
主要见于辐射相关的乳头状甲状腺癌。
• AKAP9-BRAF (辐射暴露特征), AGK-BRAF, SND1-BRAF, MACF1-BRAF。
4. 肺癌 (NSCLC) & 消化系统肿瘤
• 肺癌（罕见，~0.2%）：EPS15-BRAF, NBEA-BRAF, TRIM24-BRAF, ARMC10-BRAF。
• 结直肠癌/胰腺癌：AGAP3-BRAF, TRIM24-BRAF, SND1-BRAF (胰腺腺泡细胞癌), ZFP36L2-BRAF。
临床警示与治疗策略
融合突变的用药禁忌
耐药性与反常激活：
BRAF 融合突变通常被归类为 II 类（Class II） 突变。它们对针对 V600E 单体设计的第一代抑制剂（如维莫非尼 Vemurafenib、达拉非尼 Dabrafenib）不敏感。更危险的是，这些药物结合二聚体中的一个单体后，会变构激活另一个单体，导致反常激活 (Paradoxical Activation)，反而促进肿瘤生长。
推荐疗法：
1. MEK 抑制剂： 如曲美替尼 (Trametinib) 或司美替尼 (Selumetinib)。这是目前针对 BRAF 融合最成熟的治疗手段，通过阻断下游节点来抑制信号。
2. Pan-RAF 抑制剂： 新一代药物如 Tovorafenib (TAK-580) 和 Belvarafenib。它们能特异性结合并阻断 RAF 二聚体，克服了第一代药物的耐药性，是未来的希望。
学术参考文献与权威点评
[1] Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al. (2008). Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Research. 2008;68(21):8673-8677.
[学术点评]：融合发现。首次鉴定 KIAA1549-BRAF 是毛细胞星形细胞瘤的主要驱动基因，揭示了 MAPK 通路在儿童胶质瘤中的核心地位。
[2] Yao Z, Torres NM, Tao A, et al. (2015). BRAF Mutants Evade ERK-Dependent Feedback by Different Mechanisms that Determine Their Sensitivity to Pharmacologic Inhibition. Cancer Cell. 2015;28(3):370-383.
[学术点评]：机制分类。系统阐述了 BRAF Class I (单体) 与 Class II (二聚体/融合) 的区别，解释了为何融合突变对维莫非尼耐药。
[3] Hutchinson KE, et al. (2013). BRAF fusions define a distinct molecular subset of melanomas with potential sensitivity to MEK inhibition. Clinical Cancer Research. 2013;19(24):6696-6702.
[学术点评]：黑色素瘤亚型。发现在泛阴性黑色素瘤中 BRAF 融合较为常见，并证实 MEK 抑制剂是这类患者的潜在有效疗法。