EGFR
表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，简称 EGFR），亦称 ErbB-1 或 HER1，是 受体酪氨酸激酶（RTK）家族的重要成员。EGFR 广泛存在于细胞表面，通过结合配体（如表皮生长因子 EGF、转化生长因子 TGF-α）激活，诱导一系列生化反应，最终驱动 DNA 合成与细胞增殖。在临床肿瘤学中，EGFR 具有极高的地位：其突变或过表达常见于多种恶性肿瘤，特别是 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和结直肠癌，是目前最成熟的靶向治疗靶点之一。
结构与信号：细胞增殖的引擎
EGFR 是一个经典的跨膜蛋白，由负责结合配体的胞外域、单次穿膜的跨膜区以及具有酶活性的胞内酪氨酸激酶结构域组成。当配体结合后，EGFR 发生构象改变形成二聚体，激活胞内激酶，进而启动下游两大核心通路：
- RAS-RAF-MEK-ERK 通路： 主要调控细胞周期进程和增殖，该通路与 KRAS 突变密切相关。
- PI3K-Akt-mTOR 通路： 主要负责抑制细胞凋亡，促进细胞存活与代谢。
临床景观：肺癌的“黄金突变”
在东亚人群的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 突变率高达 40%-50%。这些突变主要集中在 18-21 号外显子，决定了患者对靶向药物（TKI）的敏感性：
| 突变分类 | 具体位点 (频率) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 敏感突变 | 19外显子缺失 (19Del) (~45%) 21外显子 L858R (~40-45%) |
对第一代 TKI（如埃克替尼）反应极佳，疗效显著。 |
| 耐药突变 | T790M (20外显子) | “守门员突变”。约 50-60% 的一代药耐药由此引起，改变了药物结合口袋亲和力。 |
| 旁路激活 | MET 扩增 (~5-10%) | 肿瘤绕过 EGFR 通路，通过其他途径（如 MET）维持生长。 |
靶向治疗：TKI 的三代演进
针对 EGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）经历了快速的迭代，以应对不断出现的耐药问题：
- 第一代（可逆性）： 包括 埃克替尼（凯美纳）、吉非替尼（易瑞沙）和 厄洛替尼。通过竞争性结合 ATP 结合位点来抑制激酶活性。
- 第二代（不可逆）： 包括 阿法替尼 和 达可替尼。与受体形成共价键，抑制作用更持久，且覆盖 ErbB 家族其他成员。
- 第三代（针对 T790M）： 包括 奥希替尼（泰瑞沙）、贝福替尼（赛美纳）和 阿美替尼。这类药物能特异性识别 T790M 突变位点，同时对野生型 EGFR 影响较小，副作用更低。
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the EGFR underlying responsiveness of NSCLC to gefitinib. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：里程碑式研究，首次发现了 EGFR 激酶域突变与吉非替尼疗效之间的直接关联。
[2] Rosell R, et al. (2012). Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC. Lancet Oncology.
[学术点评]：EURTAC 研究，确立了厄洛替尼在 EGFR 突变阳性患者一线治疗中优于化疗的地位。
[3] Herbst RS. (2004). Review of epidermal growth factor receptor biology. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
[学术点评]：系统综述了 EGFR 的生物学功能及其在肿瘤发生发展中的核心机制。