TP53
TP53（Tumor Protein p53），编码著名的 p53 蛋白，被誉为“基因组卫士”（Guardian of the Genome）。作为一种核心的 转录因子，p53 在细胞感知 DNA 损伤、缺氧或致癌信号时被激活，进而启动细胞周期阻滞（以便修复 DNA）或诱导细胞凋亡（清除受损细胞）。TP53 是人类癌症中突变频率最高的基因，超过 50% 的恶性肿瘤携带该基因突变。与大多数抑癌基因的“缺失”不同，TP53 常发生错义突变，突变蛋白不仅失去抑癌功能，还往往获得促进肿瘤进展的新功能（Gain-of-Function）。
结构与功能：生死决策者
p53 蛋白是一个四聚体转录因子，其功能受 E3 泛素连接酶 MDM2 的严格负反馈调控（正常状态下 MDM2 促使 p53 降解）。当细胞受到压力时，p53 被磷酸化并与 MDM2 解离，迅速累积并入核，调控下游基因：
- 细胞周期阻滞： 通过激活 p21 (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，使细胞停滞在 G1 期进行修复。
- 细胞凋亡： 若损伤不可修复，p53 激活促凋亡基因 PUMA、NOXA 和 BAX，启动程序性死亡。
- 显性负效应 (Dominant-Negative)： p53 以四聚体形式工作。在杂合突变细胞中，一个突变的单体即可破坏整个四聚体的功能，这解释了为何单个位点突变即具有极强的致癌性。
临床景观：无处不在的突变
TP53 突变遍布几乎所有类型的癌症，尤其在高级别浆液性卵巢癌（>95%）中几乎是定义性特征。绝大多数突变集中在 DNA 结合结构域 (DBD) 的几个热点位点（Hotspots）。
| 临床情境 | 突变特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 体细胞突变 (Somatic) | 错义突变 (如 R175, R248, R273) |
广泛存在于卵巢癌、肺癌、结直肠癌等。通常提示预后不良，对放化疗耐受，且具有获得性致癌功能（GOF）。 |
| Li-Fraumeni 综合征 | 胚系突变 (Germline) | 常染色体显性遗传病。患者极其年轻时即面临极高的多器官患癌风险（如肉瘤、乳腺癌、脑瘤）。 |
| MDM2 扩增 | 野生型 TP53 功能失活 | 常见于脂肪肉瘤。虽然 TP53 基因本身未突变，但被过量的 MDM2 降解，是 MDM2 抑制剂的最佳适应症。 |
靶向治疗：挑战“不可成药”靶点
尽管 TP53 发现最早，但长期以来被认为是“不可成药”（Undruggable）的，因为恢复一个缺失或错误折叠蛋白的功能远比抑制一个激酶困难。但近年出现了突破：
- 突变体复活剂： Eprenetapopt (APR-246)。这类小分子旨在结合突变型 p53，使其恢复野生型的折叠构象，从而重新诱导肿瘤细胞凋亡。目前在骨髓增生异常综合征（MDS）中进展最快。
- MDM2 抑制剂： 如 Idasanutlin。适用于 TP53 野生型但 MDM2 扩增的肿瘤，通过阻断 MDM2-p53 相互作用来稳定 p53 水平。
- 基因治疗： 今又生 (Gendicine)。全球首个获批的重组人 p53 腺病毒注射液（中国），用于头颈部鳞癌，直接导入野生型 TP53 基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Lane DP. (1992). Cancer. p53, guardian of the genome. Nature.
[学术点评]：经典综述，正式提出了 p53 作为“基因组卫士”的概念，确立了其在维持基因组稳定性中的核心地位。
[2] Malkin D, et al. (1990). Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science.
[学术点评]：发现了 TP53 胚系突变是 Li-Fraumeni 综合征的遗传基础，连接了遗传学与肿瘤学。
[3] Mishra, et al. (2018). The therapeutic potential of targeting the p53 pathway. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面总结了针对 p53 通路的药物开发策略，包括 APR-246 和 MDM2 抑制剂的临床进展与挑战。