Velexbru
维乐布鲁（Velexbru，通用名：替拉鲁替尼 / Tirabrutinib）是一种强效、高选择性的口服第二代不可逆 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。通过与 BTK 激酶域的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价结合，维乐布鲁能够持久阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路，从而抑制恶性 B 细胞的增殖与存活。该药物在设计上显著提升了靶点选择性，旨在减少因脱靶效应引起的出血及心房颤动风险。维乐布鲁是全球首个获批用于治疗复发或难治性 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的 BTK 抑制剂，在 华氏巨球蛋白血症 和慢性淋巴细胞白血病中亦展现出优异的临床活性。
分子机制：高血脑屏障渗透与精准靶向
维乐布鲁作为第二代 BTK 抑制剂，其药理优势体现在对信号通路的精细调节及组织分布能力上：
- BCR 信号切断： 通过抑制 BTK 活性，维乐布鲁阻断了下游 PLC-gamma-2 的磷酸化，进而抑制 NF-κB 和 MAPK 信号轴，诱导恶性 B 细胞凋亡。
- 优异的中枢渗透： 维乐布鲁被设计具有良好的 血脑屏障（BBB）穿透能力。临床前研究显示其脑脊液（CSF）暴露量足以维持对淋巴瘤细胞的抑制浓度。
- 不可逆共价结合： 分子中的反应基团与 BTK 酶 ATP 结合口袋内的 Cys481 位点结合，提供长效的靶点占位，确保每日一次给药即可实现全天候激酶封闭。
- 更窄的激酶谱： 相比于一代药物伊布替尼，维乐布鲁对 ITK、TEC 及 EGFR 等激酶的抑制力显著降低，降低了脱靶导致的腹泻和心律失常发生率。
临床景观：中枢神经系统淋巴瘤的突破
| 适应症 | 关键临床试验 | 临床响应 (ORR) |
|---|---|---|
| 复发难治性 PCNSL | ONO-4059-02 | 客观缓解率 (ORR) 达 52% 左右；部分患者实现完全缓解 (CR)。 |
| 华氏巨球蛋白血症 (WM) | ONO-4059-05 | 无论 MYD88 突变状态如何，均展现出显著的血清 IgM 降幅。 |
| 自身免疫性疾病 | 天疱疮 / 类风湿关节炎 | 正在探索通过调节 B 细胞和髓系细胞活性控制慢性炎症的潜能。 |
治疗策略：用药规范与安全性监测
- 给药剂量： PCNSL 的标准推荐剂量通常为 480 毫克，每日一次，空腹服用，以确保最佳的血浆药物暴露水平。
- 血液学毒性防控： 治疗期间需定期监测 中性粒细胞计数。尽管较一代药物减少，但仍需警惕机会性感染风险。
- 皮肤毒性管理： 约 15% 到 20% 的患者可能出现皮疹。轻度皮疹通常可自愈，重度皮疹需配合局部糖皮质激素并考虑剂量调整。
- 凝血风险预警： 手术前 3 到 7 天建议暂停维乐布鲁治疗，以降低术中出血风险，术后根据伤口愈合情况恢复给药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Narita Y, et al. (2020). Tirabrutinib in patients with relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma (ONO-4059-02): a phase I/II study. The Lancet Oncology. 21(6):828-837.
[权威点评]：该项基石研究奠定了维乐布鲁在 PCNSL 这一难治领域获批的科学基础。
[2] Dhillon S. (2020). Tirabrutinib: First Approval. Drugs. 80(8):835-840. [Academic Review]
[核心总结]：系统综述了维乐布鲁的发现、药理特性及针对多种 B 细胞疾病的临床验证历程。