替拉鲁替尼
替拉鲁替尼（Tirabrutinib，商品名：维乐布鲁 / Velexbru）是一种口服、强效且具有高度选择性的第二代不可逆 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。通过与 BTK 激酶结构域的半胱氨酸残基（Cys481）形成共价结合，该药物能有效阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路的活化。替拉鲁替尼最显著的药理特征在于其优异的 中枢神经系统 渗透性，使其成为全球首个获批用于治疗复发或难治性 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的 BTK 抑制剂。此外，在 华氏巨球蛋白血症 和慢性淋巴细胞白血病中，该药物也展现出极高的治疗活性和良好的安全性。
分子机制：精准打击 B 细胞活化引擎
替拉鲁替尼的作用机制建立在对 B 细胞关键信号节点的持续性封锁之上：
- 不可逆激酶抑制： 分子中的反应基团与 BTK 激酶域 ATP 结合口袋内的半胱氨酸 481（Cys481）位点形成稳定的共价键，从而实现长效、持久的激酶活性关闭。
- 切断致癌通路： 通过抑制 BTK，阻断下游的 PLC-gamma-2、AKT 和 NF-kB 信号级联，解除由 BCR 异常激活导致的恶性增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。
- 跨越血脑屏障： 替拉鲁替尼具有特殊的物理化学性质，使其能穿过紧密的血脑屏障。其在脑脊液中的有效药物浓度足以杀伤隐藏在中枢神经系统内的淋巴瘤细胞。
- 高度激酶选择性： 相比第一代药物，替拉鲁替尼对 ITK、EGFR 及 TEC 等非靶标激酶的抑制作用显著减弱，从而降低了由于脱靶导致的皮疹、腹泻及房颤风险。
临床景观：攻克“孤岛”区域的肿瘤
| 目标适应症 | 关键研究证据 | 里程碑获益摘要 |
|---|---|---|
| 复发难治性 PCNSL | ONO-4059-02 (Phase I/II) | 客观缓解率 (ORR) 达 52% 左右；显著缩小颅内病灶并延长无进展生存。 |
| 华氏巨球蛋白血症 | ONO-4059-05 | 无论 MYD88 突变状态，均显示出深度的血清 IgM 下降。 |
| 中枢受累的 MCL | 个案及扩展研究 | 在伴有中枢侵犯的套细胞淋巴瘤中展现出初步临床活性。 |
治疗策略：给药规范与不良反应管理
- 空腹给药建议： 为确保吸收的一致性和最佳的生物利用度，替拉鲁替尼建议在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用。
- 血液学毒性防控： 需定期监测全血细胞计数，警惕 中性粒细胞减少。感染期患者应根据严重程度暂停用药。
- 凝血风险管理： 使用期间需警惕自发性出血或术后出血风险。手术前后需根据医嘱停药 3 到 7 天。
- 皮肤毒性监测： 约 10-20% 的患者可能出现 多形性红斑 或皮疹，通常可通过局部治疗或调整剂量得到良好控制。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Narita Y, et al. (2020). Tirabrutinib in patients with relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma (ONO-4059-02): a phase I/II study. The Lancet Oncology. 21(6):828-837.
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究正式开启了 PCNSL 的靶向治疗时代。
[2] Dhillon S. (2020). Tirabrutinib: First Approval. Drugs. 80(8):835-840. [Academic Review]
[学术回顾]：系统总结了替拉鲁替尼从分子发现到临床获批的药理与临床路径。