Ulocuplumab
Ulocuplumab（中文译名：尤洛库单抗；研发代号：BMS-936564 / MDX-1338）是一种首创的、针对 趋化因子受体 4（CXCR4 / CD184）的全人源化 IgG4 型单克隆抗体。该药物由 百时美施贵宝（BMS）研发，旨在通过高度特异性结合 CXCR4，阻断其与唯一配体 CXCL12（SDF-1）的相互作用。与小分子拮抗剂（如 普乐沙福）主要用于造血干细胞动员不同，Ulocuplumab 不仅能诱导癌细胞从骨髓保护性微环境中释放，还展现出直接诱导肿瘤细胞 凋亡 的生物学活性，目前主要在 多发性骨髓瘤（MM）和 急性髓系白血病（AML）等血液恶性肿瘤中进行临床探索。
作用机制：从动员到直接杀伤
Ulocuplumab 通过多重生物学路径打击血液恶性肿瘤，其作用机制较传统趋化因子抑制剂更为全面：
- 阻断轴向相互作用： Ulocuplumab 结合在 CXCR4 受体的胞外结构域，竞争性阻断 CXCL12 的结合。这消除了趋化因子诱导的定向迁移信号，使得潜伏在骨髓 化疗避风港 中的肿瘤细胞被迫进入外周血。
- 直接诱导凋亡： 研究发现，Ulocuplumab 在不依赖于免疫效应细胞（如 NK 细胞）的情况下，能直接诱导表达 CXCR4 的肿瘤细胞发生 程序性死亡。这种促凋亡活性在多种淋巴瘤和骨髓瘤细胞株中均得到了证实。
- 破坏基质支持： 肿瘤细胞利用 CXCR4 信号与 骨髓基质细胞 紧密粘附。Ulocuplumab 的干预切断了这种物理接触，消除了基质细胞提供的抗凋亡保护，从而增强了肿瘤对常规 化疗药物 或 蛋白酶体抑制剂 的敏感性。
临床矩阵：Ulocuplumab 关键试验分析
| 适应症研究 | 联合方案 | 客观缓解率 (ORR) | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| 复发/难治 多发性骨髓瘤 | 来那度胺 + 地塞米松 | 约 60% - 70% | 在高度经治人群中展现了良好的耐受性及深度缓解。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | MEC 方案 (化疗) | CR/CRi 约为 30% - 50% | 通过“驱赶-杀伤”模式提高白血病原始细胞对化疗的敏感度。 |
| 慢性淋巴细胞白血病 | 单药 研究 | 探索性数据 | 显示出对特定高表达 CXCR4 克隆的选择性清除能力。 |
治疗策略：作为“增敏剂”的临床布局
- 垂直阻断策略： 在血液肿瘤治疗中，Ulocuplumab 常被视为 增敏剂。通过在化疗或靶向治疗前给予该抗体，最大程度地将隐匿在骨髓微环境中的肿瘤细胞推向活跃增殖期，使其对 S 期 特异性药物更为敏感。
- IgG4 骨架的优势： 采用 IgG4 亚型设计是为了减少 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性），从而降低对正常造血前体细胞的脱靶杀伤，维持骨髓造血机能。
- 耐药性克服： 对于因 CXCL12/CXCR4 轴 过度激活而导致的 蛋白酶体抑制剂 耐药患者，Ulocuplumab 的加入有助于恢复药物的应答。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ghobrial IM, et al. (2014). Phase I/II Trial of Ulocuplumab (BMS-936564) in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2014;124(21):3472.
[基础点评]：该项早期研究初步证实了抗体类 CXCR4 抑制剂在血液肿瘤中的临床安全性及初步有效性。
[2] Becker PS, et al. (2014). A Phase 1 Study of the Anti-CXCR4 Monoclonal Antibody Ulocuplumab in Combination with MEC for Relapsed or Refractory AML. Blood.
[学术点评]：[Academic Review] 该评述详尽探讨了单抗介导的“动员+杀伤”模式如何改变 AML 的治疗格局。