TQB-3558
TQB3558 是一种由 正大天晴 研发的高效、高选择性口服 PI3K delta（磷酸肌醇-3-激酶 delta 亚型）抑制剂。该药物通过特异性阻断 p110 delta 催化亚基，干预 B 细胞受体（BCR）信号通路，从而抑制恶性 B 细胞的增殖、迁移并诱导其凋亡。由于 PI3K delta 主要在造血细胞中表达，TQB3558 在展现强效抗肿瘤活性的同时，较传统非选择性 PI3K 抑制剂具有更优的安全性特征。目前，TQB3558 在治疗 滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及其他复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤领域展现出显著的临床应用前景。
分子机制：精准阻断 B 细胞信号瀑布
TQB3558 的药理活性在于其对 PI3K 四种亚型中的 delta 亚型 具有高度亲和力，这种精准性是其疗效与安全性的核心：
- BCR 通路抑制： B 细胞受体（BCR）激活后通过 PI3K delta 传递信号。TQB3558 竞争性结合 p110 delta 的 ATP 结合口袋，切断下游 Akt 和 mTOR 的磷酸化，直接抑制肿瘤增殖。
- 靶点高选择性： 不同于 alpha 或 beta 亚型广泛分布于各种组织（如胰腺、心脏），delta 亚型主要限于白细胞。TQB3558 的高选择性显著降低了传统 PI3K 抑制剂常见的高血糖和皮疹等脱靶副作用。
- 重塑肿瘤微环境： TQB3558 不仅直接杀伤肿瘤，还能通过抑制调节性 T 细胞（Treg）的活动，解除肿瘤微环境的免疫抑制，辅助免疫细胞进行杀伤。
- 诱导细胞周期阻滞： 通过抑制通路活性，使恶性淋巴细胞停滞于 G1 期，并启动线粒体介导的凋亡程序。
临床景观：TQB3558 研究矩阵
| 目标适应症 | 研究阶段 | 关键数据摘要 |
|---|---|---|
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | Phase 2 (关键研究) | 在复发/难治性 FL 患者中表现出较高的客观缓解率 (ORR) 和持久的缓解深度。 |
| 慢性淋巴细胞白血病 | Phase 1b/2 | 在 BTK 抑制剂经治失败的患者中展现出补救治疗的潜力。 |
| 边际区淋巴瘤 (MZL) | 临床探索阶段 | 针对惰性淋巴瘤展示了良好的疾病控制率。 |
治疗策略：安全性管理与精准用药
- 常见不良反应管理： 虽具有亚型选择性，但仍需警惕 PI3K delta 抑制剂特有的副作用，包括 肝毒性（转氨酶升高）、中性粒细胞减少及免疫性结肠炎。需定期监测肝功能。
- 给药规范： 建议在固定时间口服给药。由于该药主要经肝脏代谢，肝功能受损患者需严密观察并可能需要调整剂量。
- 感染预防： 治疗期间淋巴细胞功能受抑，需警惕 肺孢子菌肺炎（PCP）和巨细胞病毒（CMV）再激活，必要时可预防性使用抗菌药物。
- 联合治疗探索： 目前临床正研究 TQB3558 与 利妥昔单抗 或国产 CD20 单抗联合使用的增效方案。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Yang J, et al. (2022). Efficacy and safety of TQB3558, a selective PI3K delta inhibitor, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: A multicenter phase II trial. ASCO Annual Meeting. Abstract 7560.
[核心点评]：该研究证实了 TQB3558 在中国 FL 患者中的显著疗效及可控的安全性特征。
[2] Zhang L, et al. (2021). Discovery and pharmacokinetics of TQB3558, a novel p110 delta-selective inhibitor. Molecular Cancer Therapeutics update.