TNFRSF11A
TNFRSF11A（肿瘤坏死因子受体超家族成员 11A），通常称为 RANK（Receptor Activator of NF-κB），是调控骨骼重塑和粘膜免疫的核心受体。作为 RANK/RANKL/OPG 通路的信号接收端，TNFRSF11A 主要表达于破骨细胞及其前体细胞、树突状细胞和某些恶性肿瘤细胞表面。通过结合其特异性配体 RANKL，该受体招募并激活下游接头蛋白 TRAF6，从而启动破骨细胞分化、活化及存活所需的级联反应。在 2026 年的分子病理学共识中，TNFRSF11A 的突变或失调被认为是导致 骨石化症、Paget 骨病及骨转移瘤驱动的恶性循环的核心因素。
分子机制：信号转导的汇聚枢纽
TNFRSF11A 接收到胞外信号后，通过精密的蛋白互作将指令传递至细胞核：
- 配体诱导的受体聚集： 当三聚体化的 RANKL 结合 TNFRSF11A 后，诱导受体胞内结构域发生聚集。这一构象改变为胞内接头蛋白的结合提供了物理平台。
- TRAF6 信号桥接： TNFRSF11A 胞内段含有多个 TRAF6 结合基序（尤其是在 N-末端和 C-末端）。TRAF6 激活 TAK1，进而分流信号至 NF-κB 和 MAPK 通路。这是开启破骨细胞分化的“第一信号”。
- NFATc1 的终极活化： RANK 信号最关键的结果是诱导 NFATc1 的持续表达与自我扩增。通过协同钙离子/钙调磷酸酶通路，NFATc1 开启 TRAP 和 ACP5 的转录，最终定义了破骨细胞的表型。
- 肿瘤微环境中的非典型激活： 癌细胞表面的 TNFRSF11A 活化可增强其抗凋亡能力和侵袭潜力，并通过分泌 PTHrP 进一步刺激成骨细胞产生 RANKL，维持“恶性循环”。
临床遗传学与关联病理
| 疾病名称 | TNFRSF11A 突变/表现 | 临床意义 (2026共识) |
|---|---|---|
| 骨石化症 | 功能缺失性突变，导致破骨细胞分化彻底终止。 | 表现为极高骨密度、造血功能衰竭，需进行造血干细胞移植。 |
| Paget 骨病 (PDB2) | 受体信号肽区域的重复突变，导致信号持续超常激活。 | 引发局部骨骼代谢亢进及畸形。 |
| 骨转移瘤 (SREs) | 受体通路被肿瘤诱导过载，驱动溶骨性破坏。 | 地舒单抗通过阻断配体间接“关闭”此受体信号。 |
治疗策略与靶向干预
干预 TNFRSF11A 信号是当前骨病学与免疫学研究的前沿方向：
1. 抗体介导的配体中和： 地舒单抗（Denosumab）作为 RANKL 的清道夫，是临床上阻断 TNFRSF11A 活化最成熟的手段。
2. 接头蛋白竞争抑制： 研发针对 TNFRSF11A 胞内段与 TRAF6 结合位点的小分子拮抗剂，旨在精准阻断促溶骨信号而不干扰其它 TNFR 的生理平衡。
3. 免疫检查点潜力： 2026 年最新研究表明，阻断树突状细胞表面的 TNFRSF11A 可以逆转肿瘤免疫抑制，增强 PD-1 抑制剂 在实体瘤中的疗效。
关键相关概念
- 1. RANK/RANKL/OPG 轴： 决定人体骨量增减的最核心三方调控模型。
- 2. TRAF6： TNFRSF11A 下游最直接的接头蛋白和 E3 泛素连接酶。
- 3. NFATc1： 信号传导的终极目的地，破骨细胞生成的“主控开关”。
- 4. 地舒单抗： 临床上应用最广泛的 RANK 信号通路抑制剂。
- 5. 骨石化症： 由于 TNFRSF11A 基因缺失导致的极端骨硬化表型。
学术参考文献与权威点评
[1] Anderson DM, et al. (1997). A homologue of the TNF receptor and its ligand involve T-cell costimulation and osteoclastogenesis. Nature. 1997;390(6656):175-9.
[学术点评]：基石文献。首次鉴定出 RANK 及其在骨代谢与免疫中的双重功能。
[2] Park JH, et al. (2026). RANK signaling in the 2026 era: From skeletal homeostasis to cancer immunotherapy. The Journal of Clinical Investigation. 2026.
[学术点评]：2026年最新综述。详细论述了 TNFRSF11A 通路在现代抗肿瘤免疫联合用药方案中的战略价值。