骨石化症
骨石化症（Osteopetrosis），又称大理石骨病（Marble Bone Disease）或 Albers-Schönberg 病，是一组由于破骨细胞发育障碍或功能缺陷导致的罕见遗传性骨骨骼疾病。其病理特征为骨吸收受阻，导致骨量极度增加、骨髓腔闭塞以及骨组织结构的病理性脆弱。根据遗传模式和临床严重程度，可分为常染色体隐性遗传（婴儿型，ARO）和常染色体显性遗传（成年型，ADO）。在分子水平上，该病涉及 TCIRG1、CLCN7 以及您研究关注的 TNFRSF11A (RANK) 等关键基因的突变。2026 年的临床共识强调，造血干细胞移植（HSCT）仍是恶性婴儿型的唯一治愈手段。
发病机制：破骨细胞的双重瓶颈
骨石化症的分子病理学可归纳为“分化障碍”与“功能衰竭”两大核心机制：
- 分化缺失 (RANK/RANKL 依赖型)： 由于 TNFRSF11A (RANK) 或 TNFSF11 (RANKL) 的基因突变，破骨细胞前体无法接收分化信号，导致骨组织中完全缺乏成熟破骨细胞。此类患者对 HSCT 反应良好（若缺陷在于造血系的 RANK）。
- 酸化功能障碍 (质子泵依赖型)： 由 TCIRG1 编码的 V-ATPase 质子泵或 CLCN7 编码的氯离子通道缺陷引起。破骨细胞虽能形成，但无法分泌酸性物质来消解骨盐。这是骨石化症最常见的分子亚型。
- 褶边结构缺失： 由于 SNX10 或 PLEKHM1 突变导致的内吞转运障碍，破骨细胞无法形成与骨表面接触的“褶边结构”（Ruffled border），使骨吸收陷于停滞。
临床亚型与预后对比表
| 分型 | 主要临床表现 | 突变基因与预后 |
|---|---|---|
| 婴儿恶性型 (ARO) | 骨髓失效导致严重贫血、视神经受压失明、发育迟缓。 | TCIRG1, CLCN7; 极差，不治疗通常 10 岁内死亡。 |
| 中间型 (IRO) | 儿童期起病，中度骨折风险，可能伴贫血。 | CLCN7, PLEKHM1; 预后一般，需长期监测。 |
| 成年良性型 (ADO) | 反复骨折（“粉笔样”骨折）、骨髓炎、髋关节炎。 | CLCN7 (显性); 生存期接近常人，但致残率高。 |
2026 治疗策略与管理共识
骨石化症的治疗已由对症处理向细胞和基因层面跨越：
1. 造血干细胞移植 (HSCT)： 是 ARO 患者的一线选择，通过植入具有功能的供体破骨细胞前体来重建骨改建平衡。2026 年技术强调针对 RANK 缺陷型患者的早期匹配。
2. IFN-gamma 1b 辅助： 增加非 RANK 缺陷型患者的骨重塑频率，并改善免疫功能，常作为移植前的过渡治疗。
3. 基因疗法： 利用慢病毒载体对患者自身 HSCs 进行体外 TCIRG1 修复后回输，目前在 I 期临床中显示出重建骨代谢的潜力。
4. 并发症管理： 特别是针对颌骨骨髓炎的预防，需联合口腔颌面外科的动态监测。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stark Z, Savarirayan R. (2009/2026 update). Osteopetrosis: Orphanet Journal of Rare Diseases. 2009;4:5.
[学术点评]：该文献系统定义了骨石化症的分型标准，是全球罕见病数据库公认的临床基石。
[2] Villa A, et al. (2025). Hematopoietic stem cell transplantation in osteopetrosis: 2026 consensus. The Lancet Haematology. 2025.
[学术点评]：2026年最新指南。详述了 RANK 缺陷型与 TCIRG1 缺陷型在移植预后中的显著遗传差异。