SY-4798

SY-4798 是一种具有高度选择性、强效的口服 FGFR4 抑制剂。由 Syros Pharmaceuticals 研发，该药物旨在通过精准阻断 成纤维细胞生长因子受体 4（FGFR4）的信号传导，治疗由 FGF19 扩增或过表达驱动的恶性肿瘤，尤其是 肝细胞癌（HCC）。SY-4798 的设计核心在于利用共价结合机制锁定 FGFR4 特有的半胱氨酸残基，从而在保证极高抑瘤活性的同时，规避对 FGFR 家族其他亚型（如 FGFR1/2/3）的抑制，减少因跨靶点带来的代谢副作用。

SY-4798

Highly Selective FGFR4 Inhibitor · 点击展开

SY-4798 Molecule
FGFR4 Covalent Inhibitor

研发机构: Syros Pharmaceuticals

核心靶点	FGFR4
关键驱动因子	FGF19 扩增/过表达
结合模式	共价不可逆抑制
适应症探索	肝细胞癌 (HCC)
给药途径	口服 (Oral)
临床现状	I 期临床研究

分子药理：解决“亚型选择性”的难题

FGFR 家族四个亚型结构高度相似，传统的泛 FGFR 抑制剂常因抑制 FGFR1/2/3 导致高磷血症等严重毒性。SY-4798 采用了差异化的生化策略：

• 共价锚定 Cys552： SY-4798 特异性识别并结合 FGFR4 激酶结构域中的 Cys552 残基。由于该位置的半胱氨酸在 FGFR1/2/3 中并不存在，这赋予了药物极佳的亚型选择性。
• 拦截 FGF19/FGFR4 轴： 约 30% 的肝细胞癌受 FGF19/FGFR4 信号驱动。SY-4798 通过锁定受体，阻断下游的 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 促癌路径。
• 抑制胆汁酸合成调控： FGFR4 在肝脏胆汁酸代谢中起核心作用，SY-4798 的作用机制还涉及对肿瘤细胞能量代谢及微环境的干预。

临床矩阵：精准驱动的肝癌治疗探索

研究领域	生物标志物选择	临床意义	核心预期产出
肝细胞癌 (HCC)	FGF19 扩增或 mRNA 高表达	针对特定遗传背景的 HCC 患者实现高效应。	实现优于标准二线化疗或多靶点 TKI 的缓解率。
安全性/PK	药代动力学分析	验证共价结合的持续时间。	规避由于 FGFR1 抑制引起的血磷水平异常。

关键相关概念

FGF19：内源性激素样配体，其在 HCC 中的扩增被视为 FGFR4 疗法的金标准伴随诊断。

高磷血症 (Hyperphosphatemia)：泛 FGFR 抑制剂最典型的副作用，SY-4798 的高选择性旨在解决此问题。

BLU-554 (Fisogatinib)：由 Blueprint Medicines 开发的另一款同类 FGFR4 抑制剂，是该领域的先驱参照。

Syros Pharmaceuticals：专注于基因控制平台的小分子药物研发公司。

       学术参考文献与行业洞察
       

[1] Eaton ML, et al. Discovery of SY-4798, a potent and highly selective covalent inhibitor of FGFR4. Molecular Cancer Therapeutics.
[核心点评]：该项前临床研究详尽对比了 SY-4798 对不同 FGFR 亚型的 IC₅₀，验证了其在肝癌模型中的活性。

[2] Syros Corporate Report. Development status of selective FGFR4 program for FGF19-driven HCC. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了如何通过基因特征筛选（Precision Medicine）来最大化 FGFR4 抑制剂的临床获益。

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