Rofecoxib
罗非昔布（Rofecoxib），商品名为万络（Vioxx），是一种强效、高选择性的口服 环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。作为第二代非甾体抗炎药（NSAIDs），其设计初衷是在提供抗炎镇痛疗效的同时，规避传统 NSAIDs（如阿司匹林、萘普生）引起的胃黏膜损伤。然而，临床证据显示罗非昔布在抑制炎症的同时，会打破体内前列腺素与血栓素的平衡，显著增加 心血管血栓事件 的风险。该药于 2004 年 9 月由默沙东宣布全球撤市，这一事件被视为现代药理学和药物安全监管的分水岭。
作用机制与心血管毒性病理
罗非昔布的药理机制展现了高度的选择性，但也揭示了环氧化酶系统精密的平衡：
- 极高亚型选择性： 罗非昔布对 COX-2 的选择性抑制作用远强于第一代选择性药物塞来昔布。它能阻断炎症诱导产生的 前列腺素，而不干扰由 COX-1 介导的胃黏膜保护。
- 前列环素抑制： 血管内皮中的 COX-2 主要产生 前列环素 ($PGI_2$)，具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用。罗非昔布强效抑制 $PGI_2$，使血管处于收缩倾向。
- 血栓素平衡打破： 与此同时，罗非昔布不抑制由 COX-1 产生的 血栓素 $A_2$ ($TXA_2$)。$TXA_2$ 具有强效的促血小板聚集和血管收缩作用。由于 $PGI_2$ 被抑制而 $TXA_2$ 保持活跃，机体进入 促血栓状态，显著增加了血栓形成的风险。
核心临床研究与撤市证据
| 研究名称 | 研究人群 / 对照 | 关键数据指标 (GI vs CV) |
|---|---|---|
| VIGOR 研究 | 类风湿关节炎患者 (罗非昔布 vs 萘普生)。 | 胃肠道事件减少 50%；但罗非昔布组 心肌梗死风险增加 4 倍。 |
| APPROVe 研究 | 预防结直肠腺瘤复发 (罗非昔布 vs 安慰剂)。 | 证实服用 18 个月后，严重心血管事件风险翻倍。此研究直接导致万络撤市。 |
历史地位与监管遗产
罗非昔布撤市事件对现代医学界产生了深远影响：
- 临床避险： 这一事件促使临床医生重新审视 COX-2 抑制剂的风险/收益比，特别是在有心血管基础疾病的患者中。目前仅存的同类药（如 塞来昔布）必须带有严厉的黑框警告。
- FDA 监管改革： 促使 FDA 建立了更严格的上市后监测机制，并要求所有新型镇痛药在审批时必须提交详尽的 长期心血管安全性 数据。
- 研究设计的转变： 推动了 PRECISION 研究 等大型前瞻性安全性对照试验的开展，旨在厘清不同 NSAIDs 之间的心血管风险差异。
关键相关概念
学术参考文献与历史公示
[1] Bombardier C, et al. (2000). Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis (VIGOR study). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：VIGOR 研究虽然证明了胃肠道安全性，但也首次警示了罗非昔布显著的心血管风险。
[2] Bresalier RS, et al. (2005). Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial (APPROVe study). The New England Journal of Medicine.
[核心数据]：该项为期三年的研究证据直接导致万络在 2004 年紧急撤市。