RET融合
RET 融合（RET Fusion / RET Rearrangement）是一种由 RET 原癌基因（Rearranged during Transfection）的 3' 端激酶结构域与另一个伴侣基因的 5' 端发生功能性融合而形成的致癌驱动因子。在 2026 年的精准医学临床路径中，RET 融合被视为 非小细胞肺癌（发生率 1%-2%）和 甲状腺癌（发生率 10%-20%）的关键治疗靶点。与传统的非选择性多靶点抑制剂相比，高选择性 RET 抑制剂（如塞普替尼、普拉替尼）显著提升了患者的生存获益，并成为 RET 阳性晚期肿瘤的一线标准疗法。针对获得性耐药突变（如溶剂前沿突变 G810R）的次世代药物研究已成为当前转化医学的前沿。
分子机制：配体非依赖性的激酶持续活化
RET 融合的致癌逻辑在于结构域的易位导致了蛋白功能的“获得性异常”。
- 强制性二聚化： 融合伴侣（如 KIF5B 或 CCDC6）通常含有卷曲螺旋结构域，这会诱导 RET 激酶域在没有配体（如 GDNF 家族配体）的情况下发生强制性二聚化。
- 下游级联激活： 持续活化的 RET 激酶通过磷酸化其胞内残基，启动 RAS-MAPK（促进增殖）、PI3K-AKT（抑制凋亡）和 JAK-STAT3 等核心肿瘤信号通路。
- 从点突变到融合： 与甲状腺髓样癌中常见的 RET 点突变（如 M918T）不同，融合主要见于乳头状癌和肺癌，其激酶域的激活机制更为剧烈且受伴侣基因表达水平调控。
临床图谱：跨瘤种分布与诊断金标准
| 临床疾病分类 | 典型融合伴侣与频率 | 2026 年筛查共识 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | KIF5B-RET (约 70%)、CCDC6-RET。 | 建议所有晚期腺癌患者进行 NGS 大面板 筛查，覆盖 RET 融合。 |
| 甲状腺乳头状癌 (PTC) | CCDC6-RET (RET/PTC1)、NCOA4-RET (RET/PTC3)。 | 多见于辐射暴露史或青少年患者，用于术后辅助方案选择。 |
| 其他少见实体瘤 | 结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌 (<1%)。 | 在常规驱动阴性患者中，考虑 RET 作为异病同治的分子靶标。 |
治疗策略：选择性抑制剂与耐药管理
- 一线治疗标准： 2026 年 NCCN 指南推荐 塞普替尼（Selpercatinib）或 普拉替尼（Pralsetinib）作为 RET 融合阳性患者的一线首选。LIBRETTO-431 研究证实塞普替尼疗效显著优于化疗联合免疫。
- 中枢神经系统保护： 高选择性 RET 抑制剂具备极佳的 入脑活性，显著优于传统的卡博替尼等 MKIs，对伴有脑转移的肺癌患者具有深度缓解作用。
- 克服获得性耐药： 耐药的主要机制包括溶剂前沿突变（如 RET G810R）和看门人突变（V804L）。2026 年，次世代抑制剂如 LOXO-260 已进入后期临床，专门用于此类耐药后的挽救。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;383(9):813-824.
[学术点评]：LIBRETTO-001 基石研究，彻底改变了 RET 阳性肺癌的治疗范式，开启了高选择性抑制时代。
[2] Gainor JF, et al. (2021). Pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[学术点评]：ARROW 研究证实了普拉替尼在跨瘤种（肺癌及甲状腺癌）中的强劲疗效，提供了多样化的治疗选择。
[3] Subbiah V, et al. (2025/2026 update). Next-generation targeting of RET: Overcoming resistance and the future of RET-fusion therapeutics. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(3):142-160.
[学术点评]：2026 最新综述。详尽论述了针对 G810 等抗性突变的新型药物设计，是精准用药后续管理的指南性文献。
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