REST
REST（RE1-Silencing Transcription factor），又称 NRSF（Neuron-Restrictive Silencer Factor），是一种含锌指结构的转录阻遏蛋白。REST 被认为是神经系统发育的“总开关”：它在几乎所有非神经元细胞（及神经干细胞）中高表达，通过结合目标基因启动子上的 RE1（NRSE）序列，招募 Sin3a 和 CoREST 等辅阻遏复合物，强制沉默数千个神经元特异性基因（如离子通道、突触蛋白），从而阻止非神经细胞表现出神经元特性。令人惊讶的是，REST 在人脑健康衰老过程中会再度激活，发挥神经保护作用；其功能的丧失是 阿尔茨海默病 和 亨廷顿舞蹈症 的关键病理特征之一。
分子机制：双重钳制的沉默机器
REST 拥有两个独立的阻遏结构域，这使其能够构建一个极其复杂且稳固的表观遗传沉默平台：
[Image:REST_complex_Sin3a_CoREST_epigenetic_silencing]
- N 端阻遏域：
招募 Sin3a 和 Sin3b。Sin3 复合物作为支架，进一步结合组蛋白去乙酰化酶 HDAC1 和 HDAC2。这导致 H3/H4 组蛋白去乙酰化，使染色质紧缩。 - C 端阻遏域：
招募 CoREST 复合物。CoREST 是一个关键的接头蛋白，它带来了：
• LSD1 (KDM1A)：去除 H3K4me2（活化标记）的甲基。
• G9a (EHMT2)：添加 H3K9me2（抑制标记）的甲基。
• MeCP2：结合甲基化的 DNA。 - 结果：
通过去乙酰化、去甲基化和甲基化修饰，REST 将神经元基因的启动子区域锁定在一种“深度沉默”的异染色质状态。
阿尔茨海默病的悖论：保护者的缺失
Long-Live with REST
传统观点认为 REST 只在非神经细胞中表达。然而，Lu 等人（Nature, 2014）的突破性研究发现：
1. 健康衰老： 在健康老年人的大脑（前额叶皮层/海马）中，REST 的水平会显著升高。它不再抑制神经元特性基因，而是转而抑制促凋亡基因和氧化应激反应基因，从而保护老化的神经元免受损伤。
2. 阿尔茨海默病 (AD)： 在 AD 和 MCI（轻度认知障碍）患者中，核内的 REST 蛋白几乎完全丢失（被错误降解或滞留在胞质）。这种保护机制的丧失导致神经元对毒性应激极其敏感，加速了神经退行性病变。
癌症生物学：依环境而定
| 角色 | 肿瘤类型 | 机制 |
|---|---|---|
| 抑癌因子 | 胶质母细胞瘤 (GBM), 乳腺癌 | REST 的缺失或突变导致细胞异常分化或迁移能力增强。 |
| 癌基因 | 髓母细胞瘤, 小细胞肺癌 (SCLC) | REST 过表达维持了肿瘤细胞的干性（Stemness），阻止其终末分化，促进增殖。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Chong JA, et al. (1995). REST: a mammalian silencer protein that restricts sodium channel gene expression to neurons. Cell.
[点评]：历史性发现，与 Schoenherr 的工作同期发表，首次克隆并定义了 REST/NRSF 作为神经元基因的主要负调控因子。
[2] Andrés ME, et al. (1999). CoREST: a functional corepressor required for regulation of neural-specific gene expression. PNAS.
[点评]：鉴定出 REST 的关键伴侣 CoREST，揭示了 REST 招募表观遗传修饰酶的分子机制。
[3] Lu T, et al. (2014). REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease. Nature.
[点评]：颠覆性发现，Bruce Yankner 实验室证明了 REST 在衰老大脑中的保护作用，将其确立为抗阿尔茨海默病的关键因子。