亨廷顿舞蹈症
亨廷顿舞蹈症 (Huntington's Disease, HD) 是一种罕见的、迟发性的常染色体显性遗传神经退行性疾病。其病理根源在于 4 号染色体上的 HTT基因 发生突变，导致外显子 1 内的 CAG三核苷酸重复 异常扩增。这种扩增使得编码的亨廷顿蛋白 (Huntingtin, mHTT) 产生多聚谷氨酰胺 (PolyQ) 尾巴，进而发生错误折叠并聚集，对神经元产生细胞毒性。疾病主要特征为“三联征”：不受控制的舞蹈样动作（舞蹈症）、认知功能衰退（痴呆）以及精神行为异常。尽管目前尚无治愈手段，但随着 反义寡核苷酸 (ASO) 和基因沉默疗法的进展，针对 mHTT 的修正策略已成为神经科学最前沿的战场。
遗传机制：致命的 CAG 重复
HD 是典型的 多聚谷氨酰胺病 (PolyQ Diseases)。HTT 基因外显子 1 中的 CAG 重复次数直接决定了患病风险和发病年龄：
- 遗传早现 (Anticipation)： HD 表现出显著的代际不稳定性。当突变基因由父亲遗传给子女时，CAG 重复数倾向于进一步增加，导致子代发病更早、症状更重（尤其是青少年型HD）。
- 毒性获得性功能 (Toxic Gain-of-Function)： 突变的 mHTT 蛋白不仅失去了部分正常的神经保护功能（如 BDNF 转运），更重要的是通过蛋白质聚集体隔离了关键的转录因子和伴侣分子，导致神经元代谢崩溃。
基因型与表型相关性
| CAG 重复数 | 分类定义 | 临床与遗传后果 |
|---|---|---|
| < 27 | 正常 (Normal) | 个体健康，不会患病，也不会传递给后代。 |
| 27 - 35 | 中间型 (Intermediate) | 个体通常不发病，但传递给下一代时可能发生扩增，使子代面临风险。 |
| 36 - 39 | 不完全外显 (Reduced Penetrance) | 可能发病，也可能终生无症状（尤其在高龄时），但子代有 50% 遗传风险。 |
| ≥ 40 | 完全外显 (Full Penetrance) | 个体几乎必然发病。重复数越多，发病越早（>60 通常导致青少年型）。 |
神经病理与治疗现状
病理改变： 最早且最显著的病变发生在基底节的纹状体（尾状核和壳核），导致 GABA 能中间棘状神经元大量死亡，随后波及大脑皮层，引起全脑萎缩（MRI 上可见侧脑室呈“蝴蝶状”扩大）。
- 对症治疗： 针对舞蹈症状，FDA 批准了 VMAT2抑制剂（如丁苯那嗪、氘丁苯那嗪），通过耗竭多巴胺来减少不自主运动。精神症状则使用抗精神病药或 SSRI。
- 修饰治疗 (DMT)： 目前尚无获批的阻断病程药物。临床试验集中在 ASO (如 Tominersen) 和 RNAi 技术，旨在直接降低 mHTT 蛋白水平（Huntingtin-lowering strategies）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] The Huntington's Disease Collaborative Research Group. (1993). A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell. 72(6):971-983.
[权威点评]：历史性文献，成功分离并克隆了 HTT 基因，确认了 CAG 重复扩增是 HD 的致病原因，开启了神经遗传学的新纪元。
[2] Tabrizi SJ, et al. (2019). Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease. New England Journal of Medicine. 380:2307-2316.
[学术点评]：报道了反义寡核苷酸药物（Ionis-HTTRx）的 I/IIa 期临床试验结果，首次证明在人类中通过鞘内注射可以安全地降低脑脊液中的 mHTT 蛋白。
[3] Ross CA, Tabrizi SJ. (2011). Huntington's disease: from molecular pathogenesis to clinical treatment. The Lancet Neurology. 10(1):83-98.
[学术点评]：全面综述了从蛋白毒性机制到潜在治疗靶点的转化医学路径，强调了早期干预的重要性。