Pidnarulex
Pidnarulex（研发代号 CX-5461）是一种具有独特作用机制的“First-in-class”口服生物利用性 RNA 聚合酶 I（Pol I）抑制剂及 G-四联体（G-quadruplex）稳定剂。它通过选择性阻断 核糖体 RNA（rRNA）的合成，诱导核仁应激并激活 p53 依赖性或非依赖性的细胞凋亡。此外，Pidnarulex 能够稳定 DNA 中的 G-四联体结构，引发合成致死效应，特别是在具有 BRCA1/2 缺陷或 同源重组修复（HR）缺陷的肿瘤细胞中展现出强劲的抑瘤活性。目前主要用于治疗晚期实体瘤，尤其是对 PARP 抑制剂 耐药的肿瘤。
分子机制：多维攻击癌症核心
Pidnarulex 通过其独特的生化特性，在细胞核内通过两种相互增强的路径发挥抑癌作用：
- 抑制 RNA 聚合酶 I： Pidnarulex 阻断了 SL1 蛋白复合物与 rDNA 启动子的结合，直接抑制 45S 前体 rRNA 的转录。这会导致 核仁 结构解体，释放核糖体蛋白，进而抑制 MDM2 并激活 p53 通路。
- 稳定 G-四联体 (G4)： Pidnarulex 能够特异性结合并稳定基因组中的 G4 DNA 结构。在 HR 缺陷细胞中，这些稳定的 G4 会导致 DNA 双链断裂（DSBs）无法修复，从而通过 合成致死 机制诱导细胞死亡。
- 克服 PARPi 耐药： 机制研究表明，Pidnarulex 能够杀死那些通过 53BP1 缺失 或其他机制产生 PARP 抑制剂耐药的 BRCA 缺陷型肿瘤细胞。
临床矩阵：核心研究数据对比
| 临床试验项目 | 研究人群 | 关键指标 | 临床意义 |
|---|---|---|---|
| Phase I (血液肿瘤) | 复发/难治性血液肿瘤 | 观察到 rRNA 合成下降。 | 验证了 Pol I 抑制的人体有效性。 |
| Phase Ib/II (实体瘤) | BRCA1/2 或 PALB2 缺陷实体瘤 | 评估对 PARPi 耐药患者的疗效。 | 探索 合成致死 新领域。 |
| 临床前研究 (联合) | 乳腺癌/卵巢癌模型 | 与拓扑异构酶抑制剂具协同效应。 | 指导未来的联合用药方案。 |
治疗策略与精准医疗应用
- 患者筛选： 治疗前需通过 基因组测序 确认是否存在 HR 缺陷（尤其是 BRCA1/2, PALB2, ATM 突变），这些患者对 Pidnarulex 最为敏感。
- 安全性关注： Pidnarulex 最常见的剂量限制性毒性包括 骨髓抑制（中性粒细胞减少）和光过敏。在治疗期间需严密监测血象。
- 药物交叉耐药： 相比传统的化疗药和 PARPi，Pidnarulex 具有不同的耐药谱，是晚期多线耐药患者的重要替代选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bywater MJ, et al. (2012). Reactivation of p53 on-target anticancer therapy via inhibition of RNA polymerase I transcription. Cancer Cell. 2012;22(1):51-65.
[学术点评]：该研究揭示了 Pidnarulex 作为 Pol I 抑制剂诱导 p53 激活的奠基性机制。
[2] Xu H, et al. (2017). CX-5461 is a G-quadruplex stabilizer with selective lethality in BRCA1/2 deficient tumours. Nature Communications.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。首次证明了 Pidnarulex 稳定 G-四联体并产生合成致死效应的独特功能。