Nadofaragene
纳度法拉基因（Nadofaragene Firadenovec，研发代码 instiladrin），商品名为 Adstiladrin，是由 辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）开发的一种基于非复制型腺病毒载体的 基因疗法。该药物专门用于治疗对 卡介苗（BCG）无效、伴有或不伴有乳头状肿瘤的 原位癌（CIS）型 非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成人患者。作为一种膀胱内灌注疗法，它通过向膀胱上皮细胞递送人 干扰素α-2b 基因，使其在局部高效表达干扰素蛋白，从而通过多重免疫机制诱导肿瘤细胞凋亡，为面临 全膀胱切除术 风险的患者提供了全新的保膀胱选择。
分子机制：局部生物工厂的构建
纳度法拉基因 采用了一种精巧的基因转导策略，将膀胱壁转化为生产抗癌蛋白的“工厂”：
- 载体转导：利用非复制型 5 型腺病毒（Ad5）作为载体，携带人 干扰素α-2b 基因。为了克服膀胱黏膜的屏障作用，制剂中加入了表面活性剂 Syn3，以显著提高病毒对上皮细胞的感染效率。
- 内源性合成：病毒进入膀胱上皮细胞后，细胞利用自身的蛋白质合成机器，持续产生并分泌高水平的 干扰素α-2b 蛋白。这种局部合成避开了全身给药带来的严重副作用。
- 多重抗癌效应：分泌的干扰素通过结合细胞表面的 IFNAR 受体，启动下游信号通路。它不仅能直接诱导肿瘤细胞 凋亡，还能激活 NK细胞 和 巨噬细胞，增强对肿瘤的免疫监视，并抑制肿瘤 血管生成。
核心临床研究：NCT02773849 矩阵
| 评估人群 | 完全缓解率 (3个月) | 缓解持续性 (12个月) |
|---|---|---|
| CIS 队列 (n=103) | 53.4% | 24.3% 的患者维持 CR。 |
| Ta/T1 队列 (n=54) | 72.9% (无复发生存率) | 43.8% 维持无复发状态。 |
| 安全性特征 | 主要为排尿急迫、尿痛及流感样症状，绝大多数为轻中度。 |
诊疗策略：BCG 失败后的保膀胱路径
纳度法拉基因 的临床应用旨在改写 NMIBC 患者的治疗结局，其应用策略如下：
- 精准人群识别：该药适用于对 卡介苗 治疗无效（BCG-unresponsive）的高危 NMIBC 患者。在过去，此类患者唯一的标准化疗选择往往是 根治性膀胱切除术。
- 给药流程优化：临床采用每 3 个月一次的给药频率，相较于传统化疗或 BCG 的每周给药，极大提高了患者的 用药依从性。在灌注后，患者需通过 膀胱镜 和尿细胞学进行严密随访。
- 免疫背景考量：虽然属于基因疗法，但其本质是诱导局部的 细胞因子 反应。对于伴有严重自身免疫疾病的患者，使用时需评估潜在的系统性风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Boorjian SA, et al. (2021). Intravesical nadofaragene firadenovec gene therapy for BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: a multicentre, open-label, repeat-dose, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项关键性研究确立了基因疗法在膀胱癌领域的实战地位，其显著的 CR 率为避免重大手术提供了循证医学依据。
[2] Shore ND, et al. (2023). Nadofaragene Firadenovec for BCG-Unresponsive Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer: Long-Term Clinical Outcomes. The Journal of Urology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该疗法在长达三年的随访数据中展现的保膀胱获益与安全性平衡。