MYB
MYB（Myb proto-oncogene，又称 c-Myb）是一种进化上高度保守的转录因子，被誉为造血系统的“总设计师”。它主要在未分化的造血干细胞 (HSCs) 和祖细胞中高表达，通过调控 MYC、BCL2 和 GATA2 等基因，维持细胞的“干性”和自我更新能力。随着细胞分化成熟，MYB 的表达必须被严格“关闭”；若其持续异常激活，将导致细胞分化受阻和恶性增殖。在实体瘤领域，MYB 是腺样囊性癌 (ACC) 的特征性驱动基因，约 60-80% 的 ACC 患者携带 MYB-NFIB 融合基因。由于缺乏疏水的药物结合口袋，MYB 长期被视为不可成药 (Undruggable) 靶点，但破坏其与辅因子 p300 的相互作用已成为新的治疗突破口。
分子机制：串联重复的 DNA 抓手
MYB 蛋白的功能核心在于其独特的 DNA 结合模式及其对转录共激活因子的依赖。
- SANT 结构域 (DNA Binding)：
MYB 的 N 端含有三个串联重复序列 (Repeat)，分别称为 R1, R2, R3。其中 R2 和 R3 形成两个螺旋-转角-螺旋 (HTH) 结构，像钳子一样嵌入 DNA 大沟，特异性识别5'-PyAACG/TG-3'序列。 - 反式激活 (Transactivation)：
MYB 自身虽能结合 DNA，但要启动转录，必须招募组蛋白乙酰转移酶 p300 或 CBP。MYB 的活化域与 p300 的 KIX 结构域 发生物理相互作用，这一过程对于白血病细胞的存活至关重要，被称为“转录成瘾” (Transcriptional Addiction)。 - 负调控开关：
MYB 的 C 端含有负调控结构域。在许多肿瘤中，该区域发生截短 (Truncation) 或突变，导致 MYB 摆脱了自身的抑制机制，变为持续激活状态。
MYB招募p300激活转录
临床图谱：ACC 的分子指纹
MYB-NFIB 融合 (The Signature Fusion)
在腺样囊性癌 (ACC) 中，染色体 t(6;9) 易位导致 MYB 基因的前半部分与转录因子 NFIB 的后半部分融合。
致癌机制： 这种融合不仅切除了 MYB 3'端非翻译区 (3'-UTR) 的 miRNA 结合位点（如 miR-150），使 MYB 逃避了正常的转录后沉默，还利用 NFIB 的强力增强子驱动 MYB 蛋白过量表达。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 腺样囊性癌 (ACC) | MYB-NFIB 融合 (~60% 病例) |
ACC 的金标准诊断标志物。融合阳性患者通常肿瘤生长较缓慢，但极易发生肺骨转移，且对传统化疗不敏感。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 过表达 / 增强子劫持 | MYB 是 MLL 重排白血病的关键下游效应子。敲除 MYB 可消除白血病干细胞而不影响正常造血干细胞，显示了极佳的治疗窗口。 |
| T-ALL (T细胞急性淋巴细胞白血病) |
基因重复 (Duplication) | MYB 基因拷贝数增加是 T-ALL 的常见驱动事件。TAL1 复合物常结合于 MYB 的超级增强子区域。 |
治疗策略：攻克“不可成药”
由于 MYB 缺乏典型的酶活性口袋，直接的小分子抑制剂开发极具挑战。目前的策略主要集中在干扰其蛋白-蛋白相互作用或基因表达。
- p300/CBP 相互作用阻断剂：
由于 MYB 必须结合 p300 的 KIX 域才能发挥作用，拟肽类药物或小分子药物旨在破坏这一结合界面。这是目前最具前景的策略之一。 - MYB 疫苗：
由于 MYB 在肿瘤中高表达而在正常成体组织（除骨髓外）低表达，它是一个潜在的肿瘤相关抗原 (TAA)。针对 MYB 的 DNA 疫苗正在 ACC 临床试验中进行评估。 - 超级增强子抑制剂：
使用 BET 抑制剂（如 JQ1）或 CDK7 抑制剂，破坏驱动 MYB 表达的超级增强子 (Super-enhancer) 复合物，从而下调 MYB 的转录水平。
学术参考文献与权威点评
[1] Persson M, et al. (2009). Recurrent fusion of MYB and NFIB transcription factor genes in carcinomas of the breast and head and neck. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009;106(44):18740-18744.
[学术点评]：重大发现。利用转录组测序首次在 ACC 中发现了 MYB-NFIB 融合基因，定义了该疾病的分子起源。
[2] Ramsay RG, Gonda TJ. (2008). MYB function in normal and cancer cells. Nature Reviews Cancer. 2008;8(7):523-534.
[学术点评]：综述经典。系统总结了 MYB 在造血发育中的生理功能及其在结直肠癌和乳腺癌中作为“非癌基因成瘾性”因子的作用。
[3] Pattabiraman DR, et al. (2014). Interaction of c-Myb with p300 is required for the induction of acute myeloid leukemia (AML) by human AML oncogenes. Blood. 2014;123(17):2682-2690.
[学术点评]：靶点验证。证明了破坏 MYB-p300 相互作用可以特异性抑制 AML 进展，同时保留正常造血功能，为药物开发提供了理论支持。
[4] Klempnauer KH, et al. (1982). Subcellular localization of proteins encoded by oncogenes of avian myeloblastosis virus and avian leukemia virus E26 and by the chicken c-myb gene. Cell. 1982;31(2):453-463.
[学术点评]：历史溯源。早期研究确认了 MYB 蛋白定位于细胞核，这也是其作为转录因子的首要证据。