MTHFR
MTHFR（Methylenetetrahydrofolate Reductase），编码亚甲基四氢叶酸还原酶，是叶酸代谢（单碳代谢）和同型半胱氨酸（Homocysteine）清除途径中的限速酶。该酶催化 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)，后者是体内主要的循环叶酸形式，也是同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸（Methionine）所必需的甲基供体。MTHFR 基因的多态性（Polymorphisms）在人群中极高频存在，特别是 C677T 和 A1298C 变异。这些变异会导致酶活性降低和热稳定性下降，进而引起高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia）。虽然 MTHFR 曾被广泛认为是血栓、心血管疾病和复发性流产的“罪魁祸首”，但现代循证医学（如 ACMG 指南）建议反对对其进行常规的血栓形成倾向筛查，认为控制同型半胱氨酸水平比单纯检测基因型更具临床意义。
分子机制：甲基供体与同型半胱氨酸代谢
MTHFR 的核心功能是连接叶酸循环与甲硫氨酸循环，确保 DNA 合成和甲基化修饰的正常进行。
- 酶促反应： MTHFR 催化不可逆反应：5,10-亚甲基四氢叶酸 + NADPH + H+ → 5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF) + NADP+。
- 关键辅因子 FAD： MTHFR 酶是一个同源二聚体，每个亚基结合一个 FAD 分子。FAD 的结合对于酶的稳定性和活性至关重要。
- C677T 变异效应：
第 677 位核苷酸由 C 变为 T（氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸，A222V），导致 MTHFR 酶对热不稳定（Thermolabile），且与 FAD 辅因子的结合能力减弱。
后果： 纯合突变 (TT) 携带者的酶活性仅为野生型的约 30%，导致 5-MTHF 生成减少，进而使同型半胱氨酸无法有效转化为甲硫氨酸，造成血浆同型半胱氨酸水平升高。
临床景观：NTDs、血栓与药物代谢
MTHFR 突变的影响范围极广，从出生缺陷到心血管风险，再到化疗药物的毒性。
| 疾病/状态 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 神经管缺陷 (NTDs) | C677T 纯合 (TT) | 母亲携带 TT 基因型是脊柱裂和无脑儿的明确风险因素。机制是叶酸代谢受损导致胚胎发育早期甲基化不足。这是全球推广围孕期补充叶酸的主要科学依据。 |
| 心血管疾病 / 血栓 | 高同型半胱氨酸 | MTHFR 缺陷导致的高同型半胱氨酸血症会损伤血管内皮，增加静脉血栓栓塞（VTE）和冠心病的风险。然而，临床试验显示，单纯降低同型半胱氨酸并不一定能减少心血管事件的复发。 |
| 甲氨蝶呤 (MTX) 毒性 | C677T / A1298C | 甲氨蝶呤通过抑制叶酸代谢发挥作用。MTHFR 活性降低的患者在使用高剂量 MTX 时，发生黏膜炎、肝毒性和骨髓抑制的风险显著增加，清除药物的速度更慢。 |
| 复发性流产 | C677T / 复合杂合 | 虽然存在关联，但因果关系有争议。目前主流医学观点（如 ACOG, ACMG）不再推荐将 MTHFR 突变作为复发性流产的常规筛查项目，除非伴有明确的高同型半胱氨酸血症。 |
治疗策略：越过代谢阻滞
针对 MTHFR 活性降低的治疗非常直观：补充下游产物或辅助因子，即“缺什么补什么”。
- 活性叶酸 (L-Methylfolate / 5-MTHF)：
*原理：直接补充 5-MTHF（如 Metafolin），完全绕过 MTHFR 酶的代谢步骤，直接为同型半胱氨酸转化提供甲基。这对于 C677T 纯合突变者比普通叶酸更有效。 - 维生素 B12 和 B6：
作为同型半胱氨酸代谢途径中的必需辅酶，联合补充 B12（甲钴胺）和 B6 可以协同降低同型半胱氨酸水平。 - 甜菜碱 (Betaine)：
在严重的 MTHFR 缺乏症（罕见遗传病）中，甜菜碱可作为替代甲基供体，通过 BHMT 途径将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。
关键关联概念
- C677T： 最常见的热不稳定突变，T 等位基因与高同型半胱氨酸相关。
- A1298C： 另一种常见突变，单独存在影响较小，但与 C677T 形成复合杂合时有意义。
- 同型半胱氨酸 (Homocysteine)： 血管损伤因子，MTHFR 功能的血液标志物。
- 叶酸 (Folate)： 预防 NTDs 的关键营养素，需经 MTHFR 活化。
学术参考文献与权威点评
[1] Goyette P, et al. (1994). Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature Genetics.
[学术点评]：基石研究。首次分离了人类 MTHFR 基因的 cDNA 并确定了其染色体位置，为后续所有遗传学关联研究奠定了基础。
[2] Frosst P, et al. (1995). A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics.
[学术点评]：发现 C677T。首次鉴定了 C677T 突变，并证实该突变导致酶热不稳定性及血浆同型半胱氨酸水平升高，是心血管遗传风险研究的里程碑。
[3] van der Put NM, et al. (1998). A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：发现 A1298C。鉴定了第二个常见突变 A1298C，并指出复合杂合子（677CT/1298AC）具有生化意义，而单纯 1298 变异影响较小。
[4] Botto LD, Yang Q. (2000). 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. American Journal of Epidemiology.
[学术点评]：流行病学综述。系统评估了 MTHFR 变异与神经管缺陷、唇腭裂及唐氏综合征的关联，确立了其在出生缺陷中的风险因子地位。
[5] Hickey SE, et al. (2013). ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine.
[学术点评]：临床指南。ACMG 基于循证医学证据，明确建议不要对血栓形成倾向或复发性流产患者进行常规 MTHFR 基因检测，强调了临床效用（Clinical Utility）与统计学关联的区别。