M2型巨噬细胞
M2型巨噬细胞（M2 Macrophages），又称替代激活型巨噬细胞（Alternatively Activated Macrophages），是巨噬细胞功能极化的主要状态之一。在 IL-4 或 IL-13 等 Th2 型细胞因子的诱导下，巨噬细胞向 M2 型转化，发挥抑制炎症、促进组织修复及血管生成的作用。然而，在恶性肿瘤中，被招募至肿瘤组织的 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 多呈现 M2 样表型。它们通过表达 MERTK 介导高效的 胞葬作用，并分泌 IL-10 和 TGF-β，直接构建并维持 免疫抑制微环境，是导致肿瘤耐药及免疫逃逸的核心因素。
功能机制：从组织守护者到“肿瘤帮凶”
M2 巨噬细胞的生物学活性高度依赖于代谢重构，其能量来源主要依靠脂肪酸氧化（FAO）而非糖酵解。
- 精氨酸代谢轴：
M2 细胞高表达 精氨酸酶1 (Arg1)。Arg1 将精氨酸转化为鸟氨酸和尿素，通过消耗 T细胞 存活必需的精氨酸来抑制其增殖，同时为胶原合成提供原料，促进伤口愈合。 - TAM 受体与胞葬作用：
M2 细胞表面高表达 MERTK，通过识别凋亡细胞表面的 PtdSer 信号，执行高效的 胞葬作用。这一过程会进一步触发 TGF-β 的级联释放，增强局部免疫耐受。 - 促血管生成与基质重塑：
M2 细胞释放大量的 VEGF 和 MMPs（基质金属蛋白酶），不仅为肿瘤生长开辟血供通道，还协助肿瘤细胞降解物理屏障，实现局部浸润。
对比视图：M1 与 M2 的阴阳平衡
| 特征 | M1 型 (经典激活) | M2 型 (替代激活) |
|---|---|---|
| 主要刺激物 | IFN-γ, LPS | IL-4, IL-13, IL-10 |
| 功能倾向 | 促炎、杀菌、抗肿瘤 | 抑炎、修复、促肿瘤 |
| 代谢模式 | 糖酵解 (Warburg效应) | 脂肪酸氧化 (FAO) |
| 精氨酸代谢 | 产物：一氧化氮 (NO) | 产物：多胺、尿素 |
治疗策略：逆转极化与重塑 TME
针对 M2 巨噬细胞的治疗重点在于“去极化”或“重编程”，而非单纯的细胞清除。
- 重编程 (Reprogramming)：
利用 Sitravatinib 或其他 TAM 抑制剂通过阻断 MERTK 信号，阻止 M2 表型的维持，促使巨噬细胞向促炎的 M1 型回转。 - 阻断招募 (Recruitment Inhibition)：
靶向 CSF-1R 通路。CSF-1R 抑制剂可显著减少肿瘤组织内 M2 样 TAM 的浸润，常与 PD-1抗体 联用。 - 激活吞噬：
使用 CD47抗体 阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的识别和直接吞噬，甚至触发免疫原性反应。
关键关联概念
- 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)： 肿瘤中极化为 M2 样的巨噬细胞群体。
- 胞葬作用： M2 细胞维持微环境稳定的核心清理机制。
- IL-10： M2 细胞释放的主要抑制性细胞因子。
- MERTK： M2 细胞极化的关键标志与功能受体。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends in Immunology.
[学术点评]：经典定义。Mantovani 教授首次系统阐述了 M1/M2 极化模型，并将 TAM 确定为 M2 型巨噬细胞的病理学范式。
[2] Murray PJ, et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity.
[学术点评]：标准指南。该文规范了巨噬细胞不同极化状态的命名法则，强调了 M2 亚型（M2a, b, c, d）的复杂性。
[3] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic strategies in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：治疗前沿。系统总结了靶向 M2 样 TAM 的各类策略，包括 CSF1R 抑制剂和重编程药物，指出了联合免疫治疗的前景。