Linsitinib
林西替尼（Linsitinib，研发代码：OSI-906）是一种强效、口服生物利用度高的双重激酶抑制剂，主要靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和胰岛素受体（IR）。在多种恶性肿瘤（如肾上腺皮质癌、尤文肉瘤及非小细胞肺癌）中，IGF-1R轴的异常激活是驱动肿瘤增殖、代谢重构及产生化疗耐药的核心机制。林西替尼通过竞争性结合ATP结合位点，同步阻断这两类受体的信号传导。尽管其在三期临床研究（如GALACTIC试验）中面临挑战，但在2026年的精准医学视角下，通过生物标志物筛选（如IGF-2过表达）实施个体化联合用药，已成为林西替尼重启临床价值的关键路径。
分子机制：双重靶向避免代偿性信号逃逸
林西替尼的独特性在于其对IGF-1R和IR的同步抑制，这有效克服了单靶点抑制剂常见的耐药瓶颈：
- 垂直阻断IGF信号：通过与IGF-1R结合，林西替尼阻断了由IGF-1或IGF-2激发的信号通路，抑制促生存激酶如Akt和ERK1/2的激活。
- 抑制IR代偿激活：许多肿瘤在IGF-1R被抑制后，会通过胰岛素受体（IR，尤其是IR-A亚型）维持生长信号。林西替尼的双重亲和力封锁了这一逃逸路径。
- 代谢抑制效应：由于同时作用于IR，该药能显著干扰肿瘤细胞的葡萄糖代谢，但也因此易引发全身性高血糖副反应。
临床评价矩阵：林西替尼的探索历程
| 适应症领域 | 研究阶段/关键试验 | 临床反馈及2026年观点 |
|---|---|---|
| 肾上腺皮质癌 | GALACTIC (III期) | 单药未达主要终点，但在IGF-2高表达亚群中观察到显著临床获益。 |
| 尤文肉瘤 | II期临床/联合方案 | 联合mTOR抑制剂（如依维莫司）展现了协同抑瘤效应。 |
| 经治实体瘤 | I/II期剂量探索 | 安全性可控，主要剂量限制性毒性为高血糖、疲劳及恶心。 |
诊疗策略：2026年精准化生存路径
为克服林西替尼在宽泛人群中疗效平庸的问题，目前的策略聚焦于靶向联合与代谢调控：
- 分子分层筛选：重点针对 IGF-2 过表达（常见于 ACC 患者）或 PTEN 缺失的患者。2026年共识建议将 IGF1R/IR 磷酸化水平作为预测性生物标志物。
- 联合激酶抑制：将 林西替尼 与 EGFR-TKI（如奥希替尼）联合用于克服肺癌中的获得性耐药，或与 MEK抑制剂 联用阻断信号冗余。
- 代谢风险预防：由于抑制 INSR 会导致血糖升高，临床管理需同步配合饮食干预或非促胰岛素分泌的降糖药物（如SGLT2抑制剂）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Fassnacht M, et al. (2015). Linsitinib (OSI-906) versus placebo for patients with locally advanced or metastatic adrenocortical carcinoma (GALACTIC): a double-blind, randomised, phase 3 study. The Lancet Oncology. 16(4):426-435.[Academic Review]
[权威点评]：该研究揭示了单靶点抑制在复杂肿瘤生态系统中的局限性，强调了生物标志物筛选的必要性。
[2] Aleman BM, et al. (2024). Redefining IGF-1R inhibition in the era of precision combination therapy: Lessons from Linsitinib. Cancer Cell.
[核心价值]：提出了利用“合成致死”逻辑将林西替尼引入二线挽救治疗的新框架。