Lartruvo
奥拉帕妥珠单抗（Olaratumab，商品名：Lartruvo）是一种重组人源化单克隆抗体（IgG1亚型），特异性靶向血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）。该药物最初由礼来（Eli Lilly）公司研发，旨在通过阻断PDGFRα通路抑制肿瘤细胞增殖及微环境基质形成。2016年，奥拉帕妥珠单抗基于显著的II期临床数据获得FDA加速批准，联合阿霉素用于治疗软组织肉瘤（STS）。然而，因随后的III期验证性试验（ANNOUNCE）未能在总生存期（OS）上显示统计学差异，该药于2019年从全球市场撤回。在2026年的医学临床体系中，奥拉帕妥珠单抗被视为肿瘤靶向药研发中“加速批准路径”及“肿瘤基质干预”领域的重要研究蓝本。
分子机制：阻断肿瘤生长的“基质驱动”
奥拉帕妥珠单抗的药理基础在于其对PDGFRα信号轴的特异性拮抗，通过以下多重机制发挥潜在抑瘤效应：
- 拦截配体结合：奥拉帕妥珠单抗以高亲和力结合 PDGFRα 的细胞外结构域，从而物理性阻断 PDGF-AA、PDGF-BB 及 PDGF-CC 等配体与受体的停靠。
- 抑制受体激活：通过阻止配体诱导的受体二聚化，下调其胞内酪氨酸激酶域的自磷酸化，抑制下游 PI3K/Akt 和 MAPK 促生存信号通路。
- 调节肿瘤微环境：在软组织肉瘤中，PDGFRα 高度表达于肿瘤相关成纤维细胞及间充质干细胞。通过抑制该受体，理论上可降低肿瘤间质压力，增强化疗药物（如阿霉素）向肿瘤核心区域的渗透效率。
临床评价矩阵：从加速获批到全球撤市
| 研究阶段/试验 | 干预方案 | 临床核心结局 |
|---|---|---|
| JGDG (II期) | 奥拉帕妥 + 阿霉素 | 总生存期（OS）显著延长 11.8 个月，促成 2016 年 FDA 加速批准。 |
| ANNOUNCE (III期) | 奥拉帕妥 + 阿霉素 | 未能重复 II 期结果；在总人群及子宫平滑肌肉瘤亚群中 OS 均无差异。 |
| 2019-2026 现状 | 全球撤市 | 礼来撤回所有上市申请，建议不再开启新疗程，仅维持临床获益极显著者使用。 |
诊疗启示：肉瘤治疗的“后Lartruvo”时代
奥拉帕妥珠单抗的案例深刻改变了软组织肉瘤（STS）的科研范式：
- 验证性试验的重要性：该案例成为监管机构在“加速批准”与“最终临床确认”之间平衡风险的典型教材，强调了肉瘤异质性对试验设计的巨大挑战。
- 靶点分层回归：2026年，PDGFRα 靶向研究重心已转向特定的 PDGFRA 突变人群（如 GIST 中的 D842V 突变），而非广泛的肉瘤群体。
- 替代治疗路径：目前一线 STS 标准仍回归至阿霉素单药或联合方案，后续二线治疗转向帕唑帕尼或艾立布林等已证实获益的靶向及化疗药物。
关键相关概念
- PDGFRA：编码血小板衍生生长因子受体 α 的基因，是肉瘤和部分胶质瘤的驱动基因。
- 阿霉素 (Doxorubicin)：具有心脏毒性的经典蒽环类化疗药，肉瘤化疗的基石。
- 软组织肉瘤 (STS)：起源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤。
- ANNOUNCE试验：肉瘤领域最著名的验证性阴性临床试验。
学术参考文献与权威点评
[1] Tap WD, et al. (2016). Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 2 study. The Lancet. 388(10043):488-497.[Academic Review]
[权威点评]：此项研究虽具里程碑意义，但也警示了小规模 II 期研究在评估 OS 时可能存在的偏差。
[2] Tap WD, et al. (2020). ANNOUNCE: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Olaratumab Plus Doxorubicin in Patients With Advanced Soft Tissue Sarcoma. JAMA. 324(16):1639-1648.
[核心价值]：该研究正式宣布了奥拉帕妥珠单抗在广泛肉瘤群体中临床获益的缺失。