LY3009120
LY3009120（又称DP-4978）是一种强效、口服有效的泛RAF抑制剂（Pan-RAF Inhibitor），由礼来（Eli Lilly）公司研发。它能同步抑制ARAF、BRAF（包括V600E突变型）和CRAF的激酶活性。与第一代BRAF抑制剂（如维莫非尼）不同，LY3009120具有独特的生化特性：它能同时抑制RAF单体和二聚体，从而有效克服由于RAF二聚化导致的悖论激活（Paradoxical Activation）。在2026年的精准医学研究中，LY3009120被广泛应用于治疗携带BRAF突变、NRAS突变或KRAS突变的晚期实体瘤，是探索克服MAPK通路耐药性的重要分子武器。
分子机制：打破RAF二聚体的耐药枷锁
LY3009120的药理逻辑建立在对MAPK通路深度封锁的基础之上：
- 全亚型激酶抑制：不同于仅针对BRAF V600E的药物，LY3009120对所有三类RAF蛋白（A/B/C-RAF）均有毫摩尔级别的抑制效能，这使其能广泛应用于非V600E突变（如BRAF Class II/III突变）的肿瘤。
- 抑制RAF二聚化激活：在RAS突变或上游反馈激活的肿瘤中，RAF易形成同源或异源二聚体。LY3009120能稳定结合在二聚体构象中，防止其发生“悖论激活”，这是克服黑色素瘤及结直肠癌对一代BRAF抑制剂耐药的关键。
- 垂直通路阻断：通过彻底切断从RAS到MEK的磷酸化传递，LY3009120能显著降低细胞核内ERK1/2的水平，从而下调促增殖基因的表达。
临床评价矩阵：LY3009120 研究图谱
| 目标适应症 | 分子遗传背景 | 2026年临床观察 |
|---|---|---|
| 恶性黑色素瘤 | BRAF V600 或 NRAS 突变 | 在维莫非尼耐药患者中观察到初步缓解，常探索与MEK抑制剂联用。 |
| 转移性结直肠癌 | KRAS/NRAS/BRAF 突变 | 联合西妥昔单抗（EGFR单抗）旨在阻断通路反馈性反弹。 |
| 非小细胞肺癌 | BRAF 非典型突变 | 针对二/三类 BRAF 突变（依赖二聚化）展现出比一代药更强的特异性优势。 |
诊疗策略：从单药尝试到系统联合
鉴于MAPK通路强大的逃逸能力，LY3009120的策略已演进为“全通路垂直封锁”：
- 垂直阻断方案：2026年共识推荐LY3009120联合MEK抑制剂（如曲美替尼）。这种联用能更彻底地抑制 p-ERK 的回升，显著延迟获得性耐药的出现。
- 代谢风险监测：临床应用中需重点关注高血糖及胃肠道反应。由于抑制了正常的生长因子代谢通路，需在给药期间动态监测血糖水平。
- 优势人群筛选：利用NGS技术识别具有 RAF二聚化 依赖特征的肿瘤，可作为精准筛选该药获益人群的金标准。
关键相关概念
- 泛RAF抑制剂：能够同时作用于 A/B/C 三种亚型的激酶抑制剂，旨在彻底切断 RAF 节点的信号中转。
- 悖论激活 (Paradoxical Activation)：早期 BRAF 抑制剂在 RAS 突变细胞中反向激活 CRAF 的现象，是诱发继发性皮肤癌的主因。
- BRAF V600E：最常见的 RAF 突变形式，也是 LY3009120 的主要打击目标。
- 二聚化 (Dimerization)：RAF 蛋白激活的关键步骤，泛 RAF 抑制剂通常通过干扰此步骤起效。
学术参考文献与权威点评
[1] Henry JR, et al. (2015). Discovery of LY3009120 (DP-4978): A Next-Generation Pan-RAF Inhibitor for the Treatment of BRAF- or RAS-Mutant Cancers. Molecular Cancer Therapeutics. 14(11):2418-28.[Academic Review]
[权威点评]：该项首发研究确立了 LY3009120 在抑制 RAF 二聚体方面的分子基础及其抗悖论激活的优越性。
[2] Peng SB, et al. (2015). Inhibition of RAF isoforms and RAF complexes by LY3009120 leads to potent antitumor activity in RAS or BRAF mutant cancers. Cancer Cell.
[核心价值]：系统阐述了泛 RAF 抑制剂如何通过“单分子多靶点”策略对抗广谱的 RAS/RAF 驱动型癌症。