LNP递送系统
LNP递送系统（Lipid Nanoparticle Delivery System，脂质纳米颗粒）系目前核酸药物（特别是 mRNA）领域最为成熟的非病毒载体技术。该系统通过多种功能脂质分子的自组装，将带负电荷的核酸分子包裹于纳米量级的疏水核心内，有效保护其免受酶降解，并克服细胞膜物理屏障，实现胞质内的精准释放。作为生物治疗的底层支柱，LNP 技术直接决定了个体化癌症疫苗及基因疗法的转染效率与临床安全性。
化学组成：四组分的协同效应
LNP 的效能由其四种关键脂质成分的比例与性质共同决定：
- 可电离脂质（Ionizable Lipids）： 系核心功能组分。在酸性环境下（如内体中）带正电，辅助核酸包封并诱发内体膜融合；在生理 pH 下保持中性，显著降低系统毒性。
- 聚乙二醇修饰脂质（PEG-lipids）： 控制颗粒粒径并防止在循环过程中的聚集，通过减少调理作用提升体内循环稳定性。
- 胆固醇（Cholesterol）： 填充脂质双分子层空隙，调节 LNP 的膜刚性与颗粒稳定性。
- 辅助脂质（Helper Lipids，如 DSPC）： 辅助维持结构稳定性，并促进细胞膜的融合与摄取过程。
生物学机制：从内吞到胞质释放
LNP 递送核酸药物需克服多重生物屏障，其转染过程遵循以下级联逻辑：
- 受体介导的内吞： LNP 表面吸附内源性 ApoE 后，通过细胞表面的 LDLR 受体进入细胞。
- 内体逃逸： 随着内体 pH 下降，可电离脂质被质子化并带正电，与内体膜的阴性脂质发生电荷中和，导致膜结构瓦解，mRNA 随后释放至胞质。
- 翻译表达： 进入胞质的 mRNA 利用核糖体直接启动目标蛋白的合成。
不同载体系统的效能对照
| 评价维度 | 病毒载体 (如 AAV) | LNP 递送系统 |
|---|---|---|
| 载荷容量 | 受限 (< 5 kb) | 高（无严格上限） |
| 免疫原性 | 高（易诱发中和抗体） | 低（可重复给药） |
| 生产成本 | 极高 | 相对较低，易于放大 |
参考文献
[1] Pardi N, et al. (2018). mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：抗原递送领域的奠基综述，详尽探讨了 LNP 作为 mRNA 载体在诱导强效应激反应中的优越性。
[2] Cullis P R, Hope M J. (2017). Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies. Molecular Therapy.
[学术点评]：由 LNP 技术奠基者撰写，全面回顾了脂质纳米技术从基础理化到基因治疗转化的演进历程。
[3] Kulkarni J A, et al. (2018). On the role of helper lipids in lipid nanoparticles to deliver siRNA to hepatocytes. Nature Nanotechnology.
[学术点评]：对辅助脂质及胆固醇在 LNP 稳定性与细胞摄取中的分子机理进行了精细解构。
[4] Schlich M, et al. (2021). Lipid nanocarriers for RNA delivery: From the design of basic components to clinical applications. Advanced Drug Delivery Reviews.
[学术点评]：涵盖了当代 LNP 设计的最前沿趋势，特别是针对肝外组织定向递送的技术路径探索。