JAK1基因
JAK1（Janus Kinase 1），编码Janus 激酶 1，是非受体酪氨酸激酶 JAK 家族（JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）的核心成员。JAK1 在免疫调节中占据“枢纽”地位，它是干扰素（IFN-α/β/γ）和 γc 链相关细胞因子（如 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21）信号转导必不可少的激酶。通过经典的 JAK-STAT 通路，JAK1 将细胞外的细胞因子信号传递至细胞核，调控免疫细胞的增殖、存活和炎症反应。在临床医学中，JAK1 是当前自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、特应性皮炎）最热门的药物靶点，高选择性 JAK1 抑制剂已成为继生物制剂之后的新一代“重磅炸弹”。此外，JAK1 的体细胞功能获得性突变也常见于T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)。
分子机制：双面神的两张脸
JAK1 得名于罗马神话中的双面神 Janus，因为它拥有两个串联的激酶样结构域：C 端的激酶结构域 (JH1) 负责催化活性，而紧邻的伪激酶结构域 (JH2) 则像一个开关，负责维持酶的静息状态并调节活性。
- 受体偶联与激活： JAK1 并不直接结合配体，而是预先结合在 I/II 型细胞因子受体胞内段的 Box1/Box2 区域。当细胞因子（如 IL-6, IFN-γ）结合受体胞外域时，受体发生构象改变或二聚化，使相连的 JAK1 相互靠近。
- 转磷酸化与 STAT 招募： 靠近的 JAK1 发生反式磷酸化（Trans-phosphorylation）而激活，随后磷酸化受体尾部的酪氨酸残基。这些磷酸化的位点招募 STAT 蛋白（主要是 STAT1, STAT3, STAT5）。
- 信号入核： JAK1 磷酸化结合上来的 STAT 蛋白，使其二聚化并暴露核定位信号，STAT 二聚体随即转位入核，启动炎症或增殖相关基因的转录。
- 广泛的配对： JAK1 很少单独行动，常与其他 JAK 家族成员配对：
- JAK1/JAK3： 介导 γc 家族细胞因子（IL-2, IL-15 等，主要调控淋巴细胞）。
- JAK1/JAK2： 介导 γ-干扰素和 IL-6 家族信号。
- JAK1/TYK2： 介导 α/β-干扰素信号。
临床景观：炎症与肿瘤的双重战场
JAK1 的功能异常会导致免疫过度活跃（自身免疫病）或细胞恶性增殖（白血病），是目前药物研发最密集的领域之一。
| 疾病领域 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 自身免疫性疾病 | 通路过度激活 | 在类风湿关节炎 (RA)、强直性脊柱炎、特应性皮炎 (AD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 中，IL-6、IL-4/IL-13 等细胞因子过度分泌，持续激活 JAK1。阻断 JAK1 可迅速缓解炎症和瘙痒。 |
| T-ALL (T细胞急淋) | 体细胞激活突变 | 约 10-20% 的成人 T-ALL 携带 JAK1 突变（如 A634D, V658F）。这些突变导致激酶组成性激活，驱动 IL-7 依赖性的细胞增殖，且预示着较差的预后，可能对 JAK 抑制剂敏感。 |
| COVID-19 | 细胞因子风暴 | JAK1/2 抑制剂（如 Baricitinib）被批准用于治疗重症 COVID-19，通过阻断 IL-6 等多种细胞因子的信号，抑制过度的炎症反应（细胞因子风暴），降低死亡率。 |
| 实体瘤耐药 | 功能丧失突变 | 罕见情况下，JAK1 的失活突变会导致肿瘤对 IFN-γ 不敏感，从而逃避免疫监视，这是导致 PD-1/PD-L1 抑制剂获得性耐药的机制之一。 |
治疗策略：从泛抑制到高选择性
JAK 抑制剂（Jakinibs）的发展经历了从第一代（泛 JAK 抑制）到第二代（高选择性 JAK1 抑制）的演变，旨在提高疗效并减少副作用（如贫血、血栓）。
- 第一代抑制剂 (JAK1/2/3 广谱)：
Tofacitinib (托法替布)：主要抑制 JAK1/3。用于 RA、PsA、UC。
Baricitinib (巴瑞替尼)：主要抑制 JAK1/2。用于 RA、斑秃、COVID-19。
Ruxolitinib (芦可替尼)：抑制 JAK1/2。主要用于骨髓纤维化 (MPN) 和移植物抗宿主病 (GVHD)。 - 第二代抑制剂 (JAK1 高选择性)：
旨在通过保留 JAK2/3 功能来减少贫血（JAK2-EPO 相关）和 NK 细胞减少（JAK3-IL15 相关）的风险。
Upadacitinib (乌帕替尼)：对 JAK1 的选择性极高。获批用于 RA、特应性皮炎、克罗恩病等。
Abrocitinib (阿布昔替尼)：专为特应性皮炎设计的高效 JAK1 抑制剂。
Filgotinib：另一款选择性 JAK1 抑制剂，用于 RA 和 UC。 - 安全性警示：
尽管疗效显著，但 FDA 对 JAK 抑制剂类药物加了黑框警告，提示潜在的严重感染、血栓、恶性肿瘤和心血管事件风险（主要基于 Tofacitinib 的长期数据），临床应用需权衡利弊。
关键关联概念
- JAK-STAT 通路： 细胞因子信号转导的经典路径。
- 伪激酶结构域 (JH2)： 维持 JAK1 自身抑制状态的关键，许多致病突变（如 V658F）位于此，导致“刹车失灵”。
- 特应性皮炎 (AD)： 瘙痒和炎症主要由 IL-4, IL-13, IL-31 驱动，这些均依赖 JAK1 信号，因此 JAK1 抑制剂疗效显著。
- T-ALL： JAK1 突变在成人 T-ALL 中较为常见，是潜在的治疗靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Flex E, et al. (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现性文献。首次在成人 T-ALL 中鉴定出 JAK1 的体细胞激活突变，证明其作为驱动基因在白血病中的作用，并提出其突变位点与 JAK2 V617F 的同源性。
[2] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：权威综述。系统总结了 JAK-STAT 通路的生理功能，详细阐述了 JAK1 在各类免疫缺陷和自身免疫病中的核心地位。
[3] Burmester GR, et al. (2018). Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT). The Lancet.
[学术点评]：SELECT 系列试验。证实了高选择性 JAK1 抑制剂 Upadacitinib 在类风湿关节炎中的卓越疗效，推动了第二代 JAK 抑制剂的临床应用。
[4] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：耐药机制。发现了 JAK1/2 的功能丧失突变是导致黑色素瘤患者对 PD-1 免疫治疗产生获得性耐药的原因，揭示了 JAK1 在肿瘤免疫监视中的重要性。
[5] Kalil AC, et al. (2021). Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：ACTT-2 试验。确立了 JAK1/2 抑制剂 Baricitinib 联合瑞德西韦治疗重症 COVID-19 的疗效，证明了抑制 JAK 通路在控制细胞因子风暴中的关键作用。