HRS-4642（新）
HRS-4642 是由江苏恒瑞医药（Hengrui Medicine）自主研发的一款高选择性、非共价（Non-covalent）的 KRAS G12D 抑制剂。KRAS G12D 是胰腺癌、结直肠癌和部分肺癌中最常见的 KRAS 突变亚型。HRS-4642 采用了独特的脂质体（Liposome）剂型设计，以解决药物溶解度和体内分布问题，是全球范围内首个进入临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。目前，该药物正在全球多地开展针对实体瘤的 I/II 期临床试验，与美国的 MRTX1133 和 RMC-9805 等药物展开激烈的同类最佳（Best-in-Class）竞争。
分子机制：攻克“最难突变”
KRAS G12D 是 KRAS 家族中突变频率最高的亚型（约占所有 KRAS 突变的 40%），但药物开发难度远高于 G12C。HRS-4642 的机制创新点在于：
- 非共价结合 (Non-covalent Binding)：
G12D 突变将甘氨酸变为天冬氨酸（Asp），缺乏半胱氨酸的巯基，无法像 Sotorasib 那样形成共价键。HRS-4642 通过强效的非共价相互作用，占据 KRAS 蛋白的变构口袋，将其锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK/ERK 通路。 - 脂质体递送 (Liposomal Delivery)：
为了提高药物的溶解度、稳定性和在肿瘤组织的富集（EPR效应），HRS-4642 被封装在脂质体中。这种特殊的剂型使其在药代动力学上表现出长半衰期，但也带来了特定的不良反应（如高脂血症）。
全球竞品格局：G12D 的争夺战
差异化竞争
G12D 抑制剂的研发主要分为三大路线：非共价小分子、PROTAC 降解剂和泛 RAS 抑制剂。HRS-4642 属于非共价小分子路线，其主要优势在于研发进度（全球首个入组）。
| 药物名称 | 研发企业 | 技术路线 | 给药方式 |
|---|---|---|---|
| HRS-4642 | 恒瑞医药 (中国) | 脂质体、非共价 | 静脉注射 (IV) |
| MRTX1133 | Mirati / BMS | 长效、非共价 | 口服 (PO) |
| RMC-9805 | Revolution Med | RAS(ON) G12D 选择性 | 口服 (PO) |
| ASP3082 | Astellas | PROTAC 蛋白降解剂 | 静脉注射 (IV) |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zhou C, et al. (2023). First-in-human phase 1 study of HRS-4642, a KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ESMO Asia Congress 2023.
[点评]：首次在国际大会上披露了 HRS-4642 的人体临床数据，证实了其安全性和初步疗效，确立了其全球首发的地位。
[2] Wang X, et al. (2022). Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：详细阐述了最强竞品 MRTX1133 的药物化学设计，该药物目前被视为 G12D 领域的标杆分子。
[3] Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. (2024). A Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors (NCT06385678). ClinicalTrials.gov.
[点评]：注册临床试验信息，展示了其最新的联合治疗策略（联合化疗、免疫治疗）布局。