奥那斯匹
奥那斯匹（Onalespib），研发代码为 AT13387，是由 Astex 研发的一种新型、口服或静脉给药的第二代强效 Hsp90 抑制剂。作为一种间苯二酚类衍生物，它通过特异性结合 Hsp90（热休克蛋白 90）的 ATP 结合口袋，阻断其分子伴侣功能。由于 Hsp90 负责维持多种致癌驱动蛋白（如 EGFR、MET、AKT、BCR-ABL 等）的稳定与折叠，奥那斯匹 的介入会导致这些“客户蛋白”通过 泛素-蛋白酶体途径 发生降解。目前，该药物在 胃肠道间质瘤（GIST）、非小细胞肺癌 及前列腺癌等实体瘤的联合治疗研究中展现出重要潜力。
分子机制：分子伴侣循环的精准阻断
奥那斯匹 的药效来源于对 Hsp90 多功能支架的系统性瓦解：
- ATP 结合竞争：奥那斯匹以极高的亲和力占据 Hsp90 N-末端的 ATP 结合口袋，使 Hsp90 无法水解 ATP。这种能量供应的切断使得分子伴侣无法从开放构象转变为封闭构象，导致其循环终止。
- 客户蛋白降解：肿瘤细胞依赖 Hsp90 维持 突变型 EGFR、v-Src、CRA-1 等不稳定蛋白的折叠。在奥那斯匹作用下，这些未成熟的客户蛋白会暴露疏水区，随后被 E3 泛素连接酶 标记并送往蛋白酶体降解。
- 多通路抑制：由于 Hsp90 的客户蛋白覆盖了多个 肿瘤特征通络（如增殖、凋亡抑制、血管生成），奥那斯匹具有“一石多鸟”的效应，能同时下调 PI3K/AKT 和 MAPK 通路。
临床应用场景：应对复杂耐药
| 研究领域 | 联合方案 | 临床价值探索 |
|---|---|---|
| 胃肠道间质瘤 | 联合 伊马替尼 | 旨在降解突变型 KIT 激酶，克服因次级突变导致的 TKI 耐药。 |
| 非小细胞肺癌 | 联合 厄洛替尼 | 针对 EGFR T790M 突变或 MET 扩增引起的耐药患者。 |
| 黑色素瘤 | 联合 维罗非尼 | 通过同时抑制 BRAF 及其下游辅助蛋白，延缓耐药发生。 |
诊疗策略：从单一干预到系统联合
奥那斯匹 的临床策略侧重于利用其“广谱降解”能力来重塑患者对 靶向治疗 的敏感性：
- 逆转旁路激活：在许多肿瘤中，单一 TKI 的耐药常由于 MET 扩增 或 AXL 激活。奥那斯匹能同时降解这些代偿性蛋白，从而实现对逃逸通路的封锁。
- 安全性监测重点：尽管第二代抑制剂如 奥那斯匹 显著降低了格尔德霉素类药物的 肝毒性，但仍需严密监测腹泻及罕见的暂时性视网膜毒性。
- 生物标志物筛选：临床研究显示，Hsp70 的表达水平常作为 Hsp90 抑制有效的代偿性标志物，可用于药效动力学（PD）的精准评估。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Woodhead AJ, et al. (2010). Discovery of AT13387, a Potent and Selective Inhibitor of Hsp90 with a Resorcinol-Triazole Scaffold. Journal of Medicinal Chemistry.
[权威点评]：该项开创性研究详细描述了奥那斯匹的设计逻辑，通过化学优化实现了更优的药代动力学特性。
[2] Shapiro GI, et al. (2015). Phase I trial of the Hsp90 inhibitor onalespib (AT13387) in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子在早期临床中的安全性数据，为其后续联合用药奠定了剂量基础。