G007-LK
G007-LK是一种具有高活性和特异性的口服小分子端锚聚合酶（Tankyrase，TNKS）抑制剂。它通过竞争性结合TNKS1和TNKS2的烟酰胺结合位点，阻断底物蛋白的聚ADP核糖基化（PARylation）修饰。G007-LK最核心的生物学功能是拮抗Wnt/β-catenin信号通路：通过抑制TNKS，稳定Wnt通路负调节因子AXIN蛋白，从而促进β-catenin的降解。该分子作为研究Wnt依赖型肿瘤（如结直肠癌）和纤维化疾病的强有力工具，在精准医学领域具有重要的临床转化价值。
分子机制：稳定AXIN以破坏致癌复合物
G007-LK通过精准阻断端锚聚合酶的催化活性，实现对Wnt通路的深度抑制：
- 抑制PARylation修饰：TNKS正常情况下会对AXIN（β-catenin破坏复合物的核心骨架）进行聚ADP核糖基化修饰，标记其进入泛素-蛋白酶体途径降解。G007-LK阻断此修饰，防止AXIN被清除。
- 增强破坏复合物功能：胞质内AXIN蛋白浓度的升高促进了破坏复合物（包含APC、GSK3β）的组装，使β-catenin发生磷酸化。
- 切断转录级联：被磷酸化的β-catenin迅速降解，无法进入细胞核结合TCF/LEF转录因子，从而关闭MYC、Cyclin D1等促增殖基因的转录。
研究应用矩阵：疾病干预潜力
| 疾病模型 | 突变/病理基础 | G007-LK 效应表现 |
|---|---|---|
| 结直肠癌 | APC 突变驱动型 | 显著下调核内 β-catenin 水平，抑制肿瘤类器官生长。 |
| 胰腺癌 | Wnt 配体依赖型 | 减少肿瘤干细胞特性，增强化疗药物敏感性。 |
| 器官纤维化 | 肌成纤维细胞激活 | 通过抑制 TNKS 干扰 Wnt 与 TGF-β 通路的交叉对话。 |
诊疗策略：精准识别与毒性平衡
作为高度专一的TNKS抑制剂，G007-LK的临床转化需解决通路广泛抑制带来的系统性挑战：
- 生物标志物驱动：主要针对APC突变导致的通路异常。对于下游β-catenin（CTNNB1）直接突变的肿瘤，G007-LK稳定上游AXIN的效果可能减弱。
- 肠道毒性管理：由于正常的肠道隐窝干细胞高度依赖Wnt信号进行再生，G007-LK可能导致肠黏膜损伤。临床开发侧重于寻找间歇性给药方案以降低副作用。
- 联合用药协同：探索将其与MEK抑制剂或PI3K抑制剂联用，旨在通过多信号通路垂直或平行拦截，克服单药引起的反馈性激活。
关键相关概念
- Tankyrase (TNKS)：PARP酶家族成员，参与调控Wnt通路、端粒长度及葡萄糖代谢。
- Wnt/β-catenin通路：经典的细胞命运决定通路，其失控是人类癌症中最常见的驱动因素之一。
- AXIN：β-catenin降解复合物的限速组分，其稳态直接决定通路活性。
- PARylation：一种可逆的蛋白质翻译后修饰，在信号转导中起到“降解标签”的作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Lau T, et al. (2013). A novel tankyrase inhibitor, G007-LK, reduces Wnt/β-catenin signaling and tumor growth. Cancer Research. 73(10):3132-44.[Academic Review]
[权威点评]：该项基石研究系统证明了G007-LK在动物模型中抑制APC突变型结直肠癌的效力。
[2] Voronkov A, et al. (2013). Structural basis and SAR for G007-LK, a highly potent and selective inhibitor of tankyrase 1 and 2. Journal of Medicinal Chemistry.
[核心价值]：详细阐述了G007-LK的化学优化过程及其对烟酰胺结合口袋的高选择性识别机制。