Exon 8
TP53 8号外显子突变（TP53 Exon 8 Mutations）是指发生于人类抑癌基因 TP53 第 8 号外显子区域（编码第 262-290 位氨基酸）的基因变异。这一区域构成了 p53 蛋白核心 DNA结合域（DNA-Binding Domain, DBD）的关键部分，负责直接与 DNA 螺旋接触。与 TP53 其他区域的突变相比，Exon 8 突变（如热点突变 R273H, R282W）通常属于“破坏性突变”（Disruptive Mutations），会导致 p53 蛋白功能完全丧失甚至获得致癌功能（Gain-of-Function）。在非小细胞肺癌（NSCLC）的 EGFR-TKI 治疗中，携带 Exon 8 突变的患者预后显著差于携带其他外显子（如 Exon 5-7）突变的患者，表现为更短的无进展生存期（PFS）和更高的原发耐药风险。
分子机制：精准破坏“分子手掌”
p53 蛋白通过其 DNA 结合域（DBD）识别并结合特定的 DNA 序列，从而启动细胞周期停滞或凋亡。Exon 8 编码了这一结构域中至关重要的部分，包括与 DNA 大沟直接接触的 H2 螺旋（Helix 2）。
- 接触突变 (Contact Mutations)：
例如 R273H（精氨酸变组氨酸）。R273 位点在野生型中直接嵌入 DNA 的磷酸骨架，起到锚定作用。突变后，锚定点消失，p53 失去了“抓取”DNA 的能力，导致抑癌功能彻底丧失。 - 结构突变 (Structural Mutations)：
例如 R282W。R282 负责维持 DBD 的三维折叠稳定性。突变会导致蛋白局部结构坍塌（Unfolding），使其无法维持与 DNA 结合所需的构象，甚至容易发生聚集（Aggregation），这种聚集体可能具有显性负效应（Dominant-negative effect），抑制细胞内残留的野生型 p53。
R273H 导致 p53 失去 DNA 结合位点
临床意义：TKI 治疗的“阿喀琉斯之踵”
比普通 TP53 突变更危险
在 EGFR 突变型肺癌中，仅仅知道患者有 TP53 突变是不够的。研究表明，突变发生的外显子位置决定了患者的生存期。
| 突变类型 | TKI 疗效特征 | 临床数据 (JAMA Oncol 2019) |
|---|---|---|
| TP53 Exon 8 | 最差预后 | 相比野生型，疾病进展风险增加近 2倍 (HR ~1.8-2.0)。PFS 显著短于 Exon 5-7 突变者。 |
| TP53 非 Exon 8 | 中等预后 | 疗效略差于野生型，但优于 Exon 8 突变者。 |
| TP53 野生型 | 最佳预后 | EGFR-TKI 的标准获益人群。 |
应对策略与未来
目前尚无获批的直接靶向 p53 的药物，对于携带 Exon 8 突变的 EGFR/ALK 阳性患者，治疗策略侧重于“强化联合”。
- 联合抗血管生成：
鉴于 Exon 8 突变导致基因组极不稳定，联合贝伐珠单抗（A+T 方案）可能通过调节微环境延缓耐药。 - p53 再激活剂 (研发中)：
针对特定的结构性突变（如 Y220C），新型小分子（如 PC14586）试图重新稳定 p53 的构象，恢复其 DNA 结合能力。
学术参考文献与权威点评
[1] Hou H, Qin K, Liang Y, et al. (2019). Concurrent TP53 Mutations Predict Poor Outcomes of EGFR-TKI Treatments in Patients With Advanced EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. 2019;5(7):e190246.
[分层证据]：该研究首次在大规模队列中细分了 TP53 突变的外显子位置，明确指出 Exon 8 突变是 EGFR-TKI 治疗失败的强预测因子，建议将其纳入临床分层。
[2] Poeta ML, Manola J, Goldwasser MA, et al. (2007). TP53 mutations and survival in squamous-cell carcinoma of the head and neck. New England Journal of Medicine. 2007;357(25):2552-2561.
[破坏性突变]：定义了“破坏性突变”（Disruptive mutation）的概念，许多 Exon 8 突变属于此类，与极差的生存期显著相关。
[3] Canale M, Petracci E, Delmonte A, et al. (2017). Impact of TP53 Mutations on Outcome in EGFR-Mutated Patients Treated with First-Line Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical Cancer Research. 2017;23(9):2195-2202.
[Exon 8 验证]：另一项独立研究，证实了 Exon 8 突变与更短的 PFS 和 OS 相关，尤其是在外显子 8 的 DNA 结合表面突变。