EGFR 反馈环
EGFR 反馈环 (EGFR Feedback Loop) 是一种肿瘤细胞在受到下游 MAPK 通路 抑制（如使用 BRAF 或 MEK 抑制剂）时产生的快速适应性耐药机制。在正常生理状态下，活化的 ERK 会通过磷酸化上游的 EGFR 或其接头蛋白（如 SOS1），对上游信号施加负反馈抑制（即“刹车”机制）。当药物阻断了 downstream ERK 信号时，这种负反馈被解除，导致 EGFR 迅速 反跳性激活 (Rebound Activation)，进而通过 PI3K/Akt 或其他旁路重新激活肿瘤生长信号。这一机制是 BRAF V600E 突变结直肠癌 对 BRAF 抑制剂单药天然耐药的核心原因。
分子机理：刹车失灵
理解 EGFR 反馈环的关键在于“负反馈”概念：
- 稳态维持： 在信号通路高度激活时，下游的 ERK 会磷酸化上游的 EGFR（如 Thr669 位点）以及接头蛋白 SOS1。这种磷酸化会抑制 EGFR 的激酶活性或破坏 SOS1 与 Grb2 的结合，防止信号过载。
- 药物干扰与反跳： 当使用 BRAF 抑制剂（如维罗非尼）或 KRAS G12C 抑制剂时，ERK 活性被迅速压制。这导致 EGFR 和 SOS1 上的“抑制性磷酸根”脱落。
- 组织特异性差异：
- 结直肠癌 (CRC)： 细胞表面天然高表达 EGFR。一旦负反馈解除，EGFR 立即被配体激活，迅速重启 MAPK 或激活 PI3K/Akt 通路，导致药物无效。
- 黑色素瘤： 细胞通常低表达 EGFR，因此即便负反馈解除，也没有足够的受体来重启信号。这就是为什么 BRAF 抑制剂单药在黑色素瘤有效，而在 CRC 无效的原因。
临床影响与解决方案矩阵
| 临床场景 | 反馈效应后果 | 标准治疗对策 (SOC) |
|---|---|---|
| BRAF V600E CRC | 单药有效率 < 5% (耐药) | 三联/双联封锁： BRAFi + EGFRi (+ MEKi) (如：恩考非尼 + 西妥昔单抗) |
| KRAS G12C CRC | 单药有效率约 20% (疗效打折) | 联合阻断： G12Ci + EGFRi (如：Adagrasib + 西妥昔单抗) |
| KRAS G12D CRC | 抑制剂单药受限 | 试验性联用：G12Di + EGFRi |
相关药物策略
- 抗 EGFR 单抗： 西妥昔单抗 (Cetuximab) 和 帕尼单抗 (Panitumumab) 是阻断反馈环的首选，因为它们能直接结合细胞膜表面的 EGFR，阻止其二聚化和配体结合。
- SHP2 抑制剂： SHP2 是连接 EGFR 与 RAS 的关键磷酸酶。使用 SHP2 抑制剂（如 TNO155）可以在胞内阻断 EGFR 传来的信号，是目前热门的替代/增强策略。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Prahallad A, Sun C, Bernards R, et al. (2012). Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 483:100–103.
[机制奠基]：首次揭示了结直肠癌中 EGFR 反馈激活导致 BRAF 抑制剂耐药的分子机制，解释了其与黑色素瘤的疗效差异。
[2] Corcoran RB, et al. (2012). EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discovery. 2:227–235.
[同步发现]：与 Nature 论文同期发表，从另一角度验证了 EGFR 反馈环在 CRC 耐药中的核心作用。
[3] Yaeger R, et al. (2021). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. The New England Journal of Medicine. 388:44-54.
[临床应用]：KRYSTAL-10 研究，证明了阻断 EGFR 反馈（联合西妥昔单抗）对于 KRAS G12C 抑制剂在 CRC 中的疗效至关重要。