反跳性激活
反跳性激活 (Rebound Activation)，又称反馈性再激活，是指在靶向药物（特别是激酶抑制剂）急性抑制某一信号通路后，由于解除了细胞内固有的负反馈调节机制，导致上游或旁路信号迅速增强，进而恢复甚至超过基线水平的信号传导现象。这种现象是肿瘤细胞产生适应性耐药的最早期形式。最经典的案例包括抑制 ERK 导致 EGFR/HER2 的反跳性激活，以及抑制 mTORC1 导致 AKT 的反跳性磷酸化。临床上，这是导致单药治疗（Monotherapy）疗效短暂或无效的主要原因。
分子机制：失去“刹车”的后果
细胞内的信号通路并非简单的单向流动，而是存在大量的负反馈回路 (Negative Feedback Loops) 以维持稳态。反跳性激活本质上是药物人为破坏这种稳态的结果：
- 稳态 (Baseline)： 在通路高度激活时，下游效应因子（如 ERK 或 S6K）会磷酸化上游节点（如 SOS1、EGFR、IRS-1），这种磷酸化通常起抑制作用，相当于踩下了“刹车”，防止信号过度。
- 急性抑制 (Acute Inhibition)： 靶向药物（如 MEK 抑制剂）阻断了下游信号，导致 ERK 活性骤降。
- 负反馈解除 (Relief of Feedback)： 随着 ERK 活性消失，上游节点上的抑制性磷酸根被磷酸酶去除，“刹车”松开。上游受体（RTKs）对配体的敏感性爆发性增加，迅速通过旁路或重新激活通路，导致信号强度反弹。
经典临床案例矩阵
| 抑制靶点 | 反跳现象 (Rebound) | 临床对策 |
|---|---|---|
| BRAF V600E (CRC) | 抑制 BRAF $\rightarrow$ EGFR 反跳激活 | BRAFi + EGFRi (西妥昔单抗) |
| mTORC1 (Everolimus) | 抑制 S6K $\rightarrow$ IRS-1/AKT 反跳激活 | mTORi + PI3Ki (或双重抑制剂) |
| KRAS G12C | 抑制 KRAS $\rightarrow$ RTK (MET/HER2) 广泛反跳 | G12Ci + SHP2i 或 EGFRi |
| AR (前列腺癌) | 抑制雄激素 $\rightarrow$ AR 表达量反跳性上调 | 强效二代抗雄药 (恩扎卢胺) |
应对策略：封锁与动态给药
- 垂直/水平联合 (Vertical/Horizontal Inhibition)： 这是目前最标准的方案。预测反跳的节点，并提前给予药物阻断。例如，预判抑制 KRAS 会导致 EGFR 反跳，因此直接联用 EGFR 单抗。
- SHP2 抑制剂： SHP2 是多种 RTK 信号汇聚到 RAS 的必经之路。抑制 SHP2 可以作为一个“总开关”，阻断来自上游多种 RTK 的反跳性信号输入。
- 间歇给药 (Intermittent Dosing)： 理论上，通过“打打停停”的脉冲式给药，可以在负反馈完全消失前撤药，利用细胞自身的稳态机制，但这在临床上操作难度极大，目前主要处于研究阶段。
关键相关概念
适应性耐药 • 负反馈回路 • EGFR 反馈环 • SHP2 • 动态重连 (Dynamic Rewiring)
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Chandarlapaty S, et al. (2011). AKT inhibition relieves feedback suppression of receptor tyrosine kinases. Cancer Cell. 19(1):58-71.
[机制经典]：详细阐述了抑制 AKT 如何解除对 RTK 的反馈抑制，导致 HER3 等受体的反跳性激活。
[2] Prahallad A, et al. (2012). Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 483:100–103.
[临床关联]：著名的“结直肠癌悖论”解释，确立了 EGFR 反跳在 BRAF 抑制剂耐药中的核心地位。
[3] Lito P, et al. (2016). Adaptive resistance to therapeutic targeting of the RAS-MAPK pathway. Science. 351:aad9942.
[综述]：系统总结了 RAS-MAPK 通路中动态重连（Dynamic Rewiring）和反馈激活的分子图谱。