Cofetuzumab vedotin
Cofetuzumab vedotin（研发代码：PF-06647020）是一种处于临床研究阶段的 抗体偶联药物（ADC），由辉瑞（Pfizer）开发。该药物由靶向 PTK7 的人源化单克隆抗体与微管抑制剂载荷 单甲基奥利司他汀E（MMAE）通过蛋白酶可剪切的 vc-连接子（valine-citrulline linker）偶联而成。PTK7 在多种恶性肿瘤及其 肿瘤干细胞（CSCs）中高度表达，但在健康成人组织中表达受限。Cofetuzumab vedotin 通过内吞作用进入细胞后释放载荷，从而导致细胞周期停滞和凋亡。目前，该药正在多种难治性实体瘤患者中进行临床探索。
作用机制：靶向 PTK7 的“特洛伊木马”
Cofetuzumab vedotin 通过精准结合肿瘤表面受体并利用内吞路径发挥药理作用：
- 识别 PTK7： 抗体部分选择性地结合 PTK7（一种缺乏激酶活性的假激酶受体）。PTK7 在 Wnt 通路中起作用，并调节细胞极性和迁移，是 肿瘤干细胞 的重要标志物。
- 内吞与溶酶体降解： ADC 复合物结合后被迅速内吞入肿瘤细胞。在溶酶体内，组织蛋白酶（Cathepsin B）剪切 vc-连接子。
- 微管解聚： 游离的 MMAE 结合并抑制微管蛋白（Tubulin）聚合，使细胞停滞在 G2/M 期。
- 旁观者杀伤效应： MMAE 作为疏水性分子，可穿透细胞膜杀伤邻近未表达靶点的肿瘤细胞，从而克服肿瘤组织的异质性。
核心临床研究矩阵
| 研究编号 / 阶段 | 适应症 / 方案 | 关键数据亮点 |
|---|---|---|
| NCT02222922 (Ph I) | 晚期实体瘤 (卵巢癌、NSCLC、三阴性乳腺癌)。 | 客观缓解率 (ORR) 在铂类耐药卵巢癌中达 27%，在 NSCLC 组中展现初步临床获益。 |
| 安全性特征 | 多中心研究剂量扩展。 | 常见 3 级以上不良反应包括 中性粒细胞减少、疲劳及脱发，整体耐受性可控。 |
诊疗策略：针对高表达人群的精准用药
Cofetuzumab vedotin 的应用依赖于对肿瘤分子特征的精准识别：
- 生物标志物分层： 目前研究显示，肿瘤组织中 PTK7 的高表达 与该药的临床响应呈正相关，因此通过 IHC（免疫组化）进行患者筛选是关键。
- 后线挽救治疗： 该药在铂类耐药的复发性 卵巢癌 患者中表现突出，为多线化疗失败后的患者提供了新的治疗可能性。
- 毒性管理策略： 需密切监测血液学毒性，特别是 骨髓抑制 相关的风险，必要时需给予 G-CSF 支持治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Maitland ML, et al. (2021). Cofetuzumab vedotin (PF-06647020) in patients with advanced solid tumors: A first-in-human phase 1 study. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[权威点评]：该研究证实了抗 PTK7 ADC 的安全性，并确立了在铂类耐药卵巢癌中的初步疗效。
[2] Damelin M, et al. (2017). A PTK7-targeted antibody-drug conjugate reduces tumor-initiating cells and induces sustained regression of metastatic carcinomas. Science Translational Medicine.
[机制点评]：该研究揭示了 Cofetuzumab vedotin 通过清除肿瘤干细胞实现长效缓解的生物学机制。