CH5132799
CH5132799 是一种处于临床研究阶段的口服小分子 I 类 PI3K 抑制剂。该化合物通过竞争性结合 ATP 结合位点，强效抑制 PI3K 各亚型的活性，特别是针对 $PI3K\alpha$（由 PIK3CA 基因编码）表现出卓越的选择性。CH5132799 的设计初衷是克服现有抑制剂在 $p110\alpha$ 突变型肿瘤中活性不足的问题。临床前研究显示其在多种携带 E542K 或 H1047R 突变的肿瘤模型中具有强力的促凋亡和生长抑制作用。目前，针对该药的临床探索主要集中在晚期实体瘤及妇科恶性肿瘤的治疗中。
分子机制：深度阻断 PI3K/Akt 信号轴
CH5132799 的药理学核心是针对 I 类 PI3K 酶的催化活性进行精准拦截：
- 亚型选择性优势： 虽然 CH5132799 能抑制 $\alpha, \beta, \delta, \gamma$ 四种亚型，但其对 $PI3K\alpha$ 及其致癌突变体（如 H1047R）的抑制效力最强。这使得它在处理 PIK3CA 扩增或突变 驱动的肿瘤中具有显著的靶向优势。
- 抑制下游磷酸化： 通过阻断 $PIP_2$ 向 $PIP_3$ 的转化，CH5132799 迅速降低细胞内 Akt 的磷酸化水平（p-Akt），进而阻断 mTOR 信号传导，迫使肿瘤细胞进入 G1 期细胞周期停滞。
- 诱导线粒体凋亡： 研究表明，CH5132799 能下调抗凋亡蛋白 Mcl-1 的表达，同时激活 Bim 等促凋亡蛋白，引发肿瘤细胞的大规模程序性死亡。
核心临床研究矩阵
| 研究代号 / 阶段 | 人群与给药方案 | 关键数据与发现 |
|---|---|---|
| PAIDOH Study (Ph I) | 晚期实体瘤 (重点涵盖 PIK3CA 突变)。 | 确定了每日一次给药的安全性；观察到初步的 疾病控制率 (DCR)。 |
| PAIDO-1 | 剂量爬坡与扩展研究。 | 揭示了该药在 子宫内膜癌 患者中的潜在应答率。 |
诊疗策略：副作用管理与精准获益
CH5132799 的应用需要重点防控 PI3K 抑制剂的“类毒性”反应：
- 代谢风险监测： PI3K 通路参与胰岛素信号调节。给药期间需密切监测 高血糖症 风险，必要时需联合二甲双胍等药物进行干预。
- 胃肠道与皮肤毒性： 腹泻和皮疹是常见的限制性毒性。临床建议采用阶梯式剂量调整，以平衡靶向压迫与患者生活质量。
- 生物标志物分层： 目前共识认为，PIK3CA 突变 水平及磷酸化 Akt 的表达强度是预测 CH5132799 临床获益的关键指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Tanaka H, et al. (2011). CH5132799, a novel class I PI3K inhibitor, exhibits potent antitumor activity against PIK3CA-mutant tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了 CH5132799 在突变驱动型肿瘤中的生化优势和药效学基础。
[2] Nishio M, et al. (2025). Phase I dose-escalation study of CH5132799 in patients with advanced solid tumors (PAIDOH study). Annals of Oncology.
[临床点评]：本项早期临床数据验证了该药在携带 PI3K 通路改变患者中的初步安全性和有效性。