C-13-60
C-13-60 是一种强效且具有高亚型选择性的 DNA-PKcs 抑制剂。作为 DNA损伤修复（DDR）抑制剂家族的重要成员，C-13-60 的核心作用在于竞争性结合 DNA-PKcs 的 ATP 结合位点，从而阻断其在 非同源末端连接（NHEJ）过程中的激酶活性。通过抑制 DNA 双链断裂（DSB）的修复，C-13-60 能显著增强电离辐射和烷化剂类化疗药物的抗肿瘤活性。2026 年的研究数据显示，该化合物在克服肿瘤耐药性，特别是针对 ATM 缺陷型 肿瘤的“合成致死”策略中具有显著的临床开发潜力。
分子机制：阻断非同源末端连接 (NHEJ)
C-13-60 的抗肿瘤作用建立在对细胞 DNA 双链断裂（DSB）修复能力的精准封锁上：
- ATP 竞争性抑制： C-13-60 能够高度亲和地结合在 DNA-PKcs 的催化结构域 ATP 位点，阻止其磷酸化激活。
- 拦截修复支架： 在 NHEJ 通路中，DNA-PK 负责募集 Artemis、XRCC4 和连接酶 IV。C-13-60 的存在使 DNA-PK 无法募集这些关键蛋白，导致 DNA 断裂末端无法重新连接。
- 诱导协同凋亡： 肿瘤细胞在接受放疗或烷化剂化疗后会产生大量 DSB。C-13-60 的干预迫使肿瘤细胞在 DNA 未修复的状态下进入细胞周期，从而触发强烈的 有丝分裂灾难 和细胞凋亡。
核心临床前研究矩阵
| 研究领域 | 联合方案 | 关键数据亮点 |
|---|---|---|
| CLL (慢性淋巴白血病) | C-13-60 + BCNU (卡莫司汀) | 显著协同诱导 CLL 细胞凋亡，且对正常淋巴细胞毒性较低。 |
| 放射增敏研究 | C-13-60 + 电离辐射 (IR) | 在多个实体瘤模型中，联合治疗使 SER (放射增敏比) 显著提升。 |
| 合成致死探索 | C-13-60 单药 | 在携带 ATM缺失 的肿瘤细胞中展现出选择性致死效应。 |
诊疗策略：基于 DDR 缺陷的精准治疗
C-13-60 的应用逻辑紧密围绕“合成致死”和“联合增敏”两个核心展开：
- 靶向 ATM 缺陷： 许多肿瘤（如套细胞淋巴瘤、部分胰腺癌）存在 ATM 基因缺失，导致同源重组（HR）修复受损。此时抑制 NHEJ 通路（DNA-PK）可切断肿瘤的最后修复路径，实现精准杀伤。
- 窗口期给药策略： 临床应用中需注意与放疗的时间配合，通常在放疗前数小时给药，以确保在 DNA 断裂产生的第一时间封锁修复通道。
- 生物标志物监测： 使用 γ-H2AX 焦点检测 作为 C-13-60 活性的药效学（PD）标志物，监测 DNA 断裂在体内的存续时间。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Davidson D, et al. (2012). Small molecule DNA-PK inhibitor C-13-60 sensitizes chronic lymphocytic leukemia cells to 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU). Cancer Letters.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了 C-13-60 在白血病治疗中作为化疗增敏剂的基础价值。
[2] Amrein L, et al. (2013). DNA-PK inhibition by C-13-60 inhibits the repair of DNA double-strand breaks in CLL cells. Blood.
[核心数据]：文章详述了该抑制剂如何阻断 NHEJ 修复动力学并诱导 DNA 断裂累积。