Belatacept
贝尔妥珠单抗(Belatacept)，商品名为恩乐适(Nulojix)**，研发代码为**BMS-224818，是由百时美施贵宝（BMS）开发的一种首创（First-in-class）选择性T细胞共刺激阻断剂。该药是一种可溶性融合蛋白，由人 CTLA-4 的细胞外结构域与人 IgG1 的 Fc 段融合而成。作为肾移植领域的里程碑药物，贝尔妥珠单抗旨在通过阻断 CD28 介导的第二信号通路，提供一种维持移植物功能且无 钙调磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素）肾毒性的全新免疫抑制方案。其临床应用显著改善了移植受者的 长期肾功能 和移植物生存率。
分子机制：选择性共刺激信号阻断
贝尔妥珠单抗通过精准干预 T 细胞激活的“双信号模型”发挥免疫抑制作用：
- 阻断第二信号： T 细胞的完全激活需要抗原提呈细胞（APC）表面的 CD80 / CD86 与 T 细胞表面的 CD28 结合。贝尔妥珠单抗作为 CTLA-4 的高亲和力突变体，竞争性结合 CD80/86，从而阻断这一共刺激途径。
- 诱导无反应性： 在缺乏第二信号的情况下，即使有 TCR 抗原识别（第一信号），T 细胞也会进入 无反应状态（Anergy）或凋亡，而非增殖分化。
- 优化的亲和力： 相比其前体阿巴西普（Abatacept），贝尔妥珠单抗在两个氨基酸位点进行了置换（L104E 和 A29Y），使其对 CD80 的结合力提高了 2 倍，对 CD86 的结合力提高了 10 倍，更适合于高强度免疫抑制要求的器官移植。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观指标（7年随访） |
|---|---|---|
| BENEFIT | 标准标准肾受者（Belatacept vs Cyclosporine）。 | 患者/移植物存活率提高（94.4% vs 86.4%）；eGFR 平均高出 25 mL/min。 |
| BENEFIT-EXT | 扩大标准肾（ECD）受者。 | 移植物长期存活率与环孢素组相当，但肾功能保护优势显著。 |
| IM103027 | CNI 转换研究。 | 由 CNI 转换为贝尔妥珠单抗后，患者肾功能显著回升。 |
诊疗策略：风险分层与肾功能优化
贝尔妥珠单抗的应用需遵循“安全性预筛与长程益处最大化”的原则：
- EBV 血清学状态筛查： 严禁用于 EB病毒（EBV）血清学阴性或状态不明的受者，因为其发生 PTLD（移植后淋巴增殖性疾病），尤其是中枢神经系统受累的风险显著升高。
- 急性排斥反应监测： 临床数据显示，与 CNI 相比，贝尔妥珠单抗组早期急性排斥反应（AR）的频率稍高，但这些 AR 通常对类固醇敏感，且不影响长期肾功能益处。
- 代谢友好型替代方案： 贝尔妥珠单抗不引起肾毒性，且对 新发糖尿病、高血压和高脂血症的影响显著低于 CNI 方案，是心血管高风险移植受者的理想选择。
关键相关概念
- 阿巴西普 (Abatacept)： 同为 CTLA4-Ig 融合蛋白，主要用于类风湿关节炎，亲和力低于贝尔妥珠单抗。
- CNI Sparing (免除钙调磷酸酶抑制剂)： 旨在减少环孢素/他克莫司引起的长效肾间质纤维化的治疗策略。
- PTLD： 与 EBV 相关的严重移植并发症，是贝尔妥珠单抗的核心安全预警。
- Signal 2 (第二信号)： 免疫激活的关键“开关”，是贝尔妥珠单抗的药理靶点。
学术参考文献与权威点评
[1] Vincenti F, et al. (2016). Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该 7 年随访研究（BENEFIT）证明贝尔妥珠单抗显著降低了死亡和移植物丢失的风险，确立了其作为 CNI 替代方案的地位。
[2] Larsen C P, et al. (2005). Rational Development of LEA29Y (belatacept), a High-Affinity Variant of CTLA4-Ig with Potent Immunosuppressive Activity. American Journal of Transplantation.
[学术点评]：本文详细阐述了贝尔妥珠单抗的分子工程学改造过程，是共刺激阻断剂研发的奠基之作。