BPI-472372
BPI-472372 是一种在研的、高度选择性的口服小分子 CD73（胞外-5'-核苷酸酶）抑制剂，由贝达药业自主研发。CD73 是腺苷代谢通路中的限速酶，负责将单磷酸腺苷（AMP）水解为具有强烈免疫抑制作用的 腺苷（ADO）。BPI-472372 通过强效抑制 CD73 的酶活性，显著降低肿瘤微环境中的腺苷浓度，从而解除对效应 T 细胞及 NK 细胞的抑制，恢复机体的抗肿瘤免疫应答。该药目前主要针对 晚期恶性实体瘤 开展临床研究，是继 PD-1/PD-L1 抑制剂后又一重要的免疫检查点调节候选药物。
分子机制：阻断腺苷介导的“免疫刹车”
BPI-472372 通过干预腺苷能信号通路（Adenosinergic Pathway），逆转肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态：
- CD20 酶活性抑制： CD73 是一种锚定在细胞膜表面的核苷酸酶。BPI-472372 能同时抑制游离型和膜结合型 CD73，阻断 AMP 向 腺苷 的转化，这是该通路中最关键的限速步骤。
- 解除 T 细胞抑制： 腺苷通过结合免疫细胞上的 A2A/A2B 受体抑制 T 细胞的活化和增殖。BPI-472372 能够有效下调腺苷水平，重新激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的杀伤功能。
- 高度选择性： 与早期的同类在研药相比，BGC-472372 对其他核苷酸酶（如 NTPDases 1/2/3/5）无明显交叉活性，显示出极佳的靶向纯度和良好的安全性潜力。
- 协同 PD-L1 抑制： 临床前研究证明，BPI-472372 联合 度伐利尤单抗 等 PD-L1 抑制剂，可产生显著的肿瘤生长抑制协同效应。
临床前表现与研究矩阵
| 研究类别 | 研究方案 | 关键客观指标/结论 |
|---|---|---|
| AACR 2023 | MC38 同系小鼠模型 (单药及联合)。 | 单药显效；联合 PD-L1 抑制剂后肿瘤抑制率显著提升，且无明显不良反应。 |
| ADME 研究 | 多物种药代动力学分析。 | 具有高渗透性、低肝细胞清除率，支持 每日口服给药 方案。 |
| GLP 毒理 | 4 周重复给药毒性试验 (犬/鼠)。 | 在高剂量下表现出良好的耐受性，具有较宽的 治疗窗口。 |
诊疗策略：基于代谢重塑的联合疗法布局
BPI-472372 的临床应用核心在于打破“冷肿瘤”的屏障并增强现有疗法的深度：
- 靶向高表达人群： 在 乳腺癌、胰腺癌 和 肝癌 等高度表达 CD73 的肿瘤中，BPI-472372 可作为核心免疫调节药物，优先改善预后不良的亚群。
- 联合方案的前置： 鉴于腺苷通路与 PD-1 通路的互补性，BPI-472372 被视为 IO-IO 联合（免疫-免疫联合）的重要组成部分，旨在克服单用检查点抑制剂后的获得性耐药。
- 生物标志物监测： 临床研究正探索通过监测外周血或肿瘤组织内的 腺苷浓度 波动，作为评估靶点占位率及预测临床疗效的药效动力学指标。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Han H, et al. (2023). Abstract 504: BPI-472372: a potent and orally bioavailable small molecule inhibitor of CD73 for cancer immunotherapy. AACR Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该项临床前研究证实了 BPI-472372 在代谢稳定性及协同增敏 PD-L1 治疗方面的显著优势。
[2] Betta Pharmaceuticals. (2023). NMPA approved the IND application of BPI-472372 for clinical trials in patients with advanced solid tumors. Corporate Announcements.
[临床点评]：作为中国首批自主研发的小分子 CD73 抑制剂，其进入临床标志着国产免疫代谢调节药物步入新阶段。