BPI-452080
BPI-452080 是一种在研的首创（First-in-class）潜力口服、强效、高度选择性的 HIF-2α抑制剂，由贝达药业自主研发。该药通过特异性结合 HIF-2α（低氧诱导因子 2α）的 PAS-B 结构域，阻止其与 HIF-1β（ARNT）形成具有转录活性的异二聚体。BPI-452080 主要针对因 VHL基因 缺失或突变导致的 透明细胞肾细胞癌（ccRCC）及 VHL综合征 相关肿瘤。临床前研究显示，其在抑制血管生成、细胞增殖及肿瘤转移方面具有卓越的活性。作为国内领先的 HIF-2α 靶向药，BPI-452080 为氧感知通路异常的实体瘤治疗提供了全新的精准方案。
分子机制：阻断氧感知通路的致癌开关
BPI-452080 的药理作用聚焦于纠正因 VHL蛋白 功能缺失导致的病理性基因过表达：
- 阻止异二聚体形成： 在正常氧压下，HIF-2α 被 VHL 蛋白泛素化降解。在 ccRCC 中，VHL 的缺失导致 HIF-2α 异常积聚并进入细胞核。BPI-452080 结合在 HIF-2α 的疏水袋中，诱导其构象改变，使其无法与 HIF-1β 结合。
- 抑制下游基因转录： 由于无法形成转录因子复合物，促血管生成基因 VEGFA、细胞周期相关基因 CCND1 及代谢相关基因 GLUT1 的表达被显著下调，从源头上切断了肿瘤的营养供应和增殖动力。
- 高选择性变构抑制： 药物针对 HIF-2α 的独特性空间结构进行开发，对 HIF-1α 几乎无抑制作用，这在维持机体正常的急性缺氧应答的同时，精准打击介导慢性缺氧反应的致癌通路。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 给药方案 | 关键指标与预期 |
|---|---|---|
| NCT05843305 (Phase I/II) | 晚期实体瘤、ccRCC、VHL 综合征相关 RCC。 | 确定 最大耐受剂量 (MTD) 及 客观缓解率 (ORR)；评估安全性特征。 |
| PK/PD 研究 | 每日一次 (QD) 口服给药探索。 | 观察血清 Epo (促红细胞生成素) 水平波动，作为靶点抑制的药效学金标准。 |
| VHL 相关瘤种 | 中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤。 | 探索非肾癌领域 VHL 相关疾病的临床获益，旨在扩大适应症范围。 |
诊疗策略：氧感知靶向的毒性管理与联合方向
BPI-452080 的应用策略围绕“分子分层、血液风险管控、多靶点协同”展开：
- 分子分层选择： 药物最理想的获益人群为携带 VHL失活突变 的 ccRCC 或 VHL 综合征患者。治疗前通过基因检测确认 VHL 状态是实现精准打击的前提。
- 贫血风险监测： 由于 HIF-2α 调节促红细胞生成素（EPO）的产生，抑制该靶点会导致 血红蛋白 下降。临床上需密切监测血常规，并在出现 2 级以上贫血时，根据指南补充 EPO 或调整剂量。
- 联合免疫治疗方案： HIF-2α 抑制剂可调节肿瘤微环境。正在探索 BPI-452080 与 PD-1抑制剂 或 TKI (如阿昔替尼) 的联合方案，以期产生抗血管生成与免疫激活的双重增益。
关键相关概念
- HIF-2α (EPAS1)： 氧感知通路的核心转录因子，ccRCC 的核心致病驱动者。
- VHL蛋白： 负责降解 HIF 的 E3 泛素连接酶，其失活是肾癌发生的关键步骤。
- Belzutifan (Welireg)： 全球首个获批的 HIF-2α 抑制剂，BPI-452080 的主要对标参考药。
- 贝达药业： 该药研发商，专注于肿瘤精准医疗领域，以埃克替尼等创新药著称。
学术参考文献与权威点评
[1] Wang J, et al. (2023). Discovery and Preclinical Characterization of BPI-452080, a Potent and Selective HIF-2α Inhibitor for the Treatment of RCC and VHL Disease. AACR Annual Meeting. Abstract 494.[Academic Review]
[权威点评]：BPI-452080 在临床前模型中展示了比现有抑制剂更优的 PK/PD 相关性，且在安全性评价中表现稳健。
[2] Betta Pharmaceuticals. (2023). NMPA approved the IND application for BPI-452080 in the treatment of solid tumors and VHL-associated neoplasms. Corporate News.
[临床点评]：作为中国首个进入临床阶段的本土 HIF-2α 抑制剂，其有望打破进口药在肾癌三线及以上治疗中的垄断。