BGC1201
BGC1201 是一种在研的、高度选择性的口服小分子 极光激酶A（AURKA）抑制剂，由石药集团自主研发。Aurora A 是调节细胞有丝分裂的关键激酶，在中心体成熟、纺锤体组装及染色体分离中起核心作用。BGC1201 通过竞争性结合 AURKA 的 ATP 结合位点，诱导肿瘤细胞发生 G2/M期阻滞 并触发凋亡。此外，AURKA 能够稳定 MYC 癌蛋白，因此 BGC1201 在治疗 小细胞肺癌、三阴性乳腺癌 以及其他携带 MYC 扩增的晚期实体瘤中展现出显著的精准治疗潜力。
分子机制：有丝分裂干扰与 MYC 通路封锁
BGC1201 的药理活性主要通过对 Aurora A 激酶的双重调控作用实现：
- 干扰有丝分裂纺锤体： BGC1201 抑制 AURKA 的磷酸化激活，导致 中心体分离 失败和纺锤体两极形成障碍。这会导致肿瘤细胞无法完成正常的染色体分配，最终引起有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）。
- 削弱 MYC 蛋白稳定性： 在许多侵袭性肿瘤中，AURKA 充当 N-MYC 或 C-MYC 的分子伴侣，防止它们被泛素化降解。BGC1201 的介入打破了这种结合，促使 MYC 蛋白迅速降解，从而阻断了由 MYC 驱动的细胞增殖和代谢重编程。
- 亚型选择性： 相比早期的广谱极光激酶抑制剂，BGC1201 对 Aurora A 的选择性远高于 Aurora B，这在理论上能够减少因抑制 Aurora B 而引起的剧烈骨髓抑制副作用。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 研究人群 / 方案 | 关键评估指标 |
|---|---|---|
| NCT04803097 (Phase I) | 晚期恶性实体瘤 (单药剂量爬坡)。 | 评估 安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 及初步抗肿瘤活性。 |
| Combination Study | 小细胞肺癌 (BGC1201 联合常规化疗)。 | 旨在利用 AURKA 抑制增强肿瘤细胞对 紫杉醇 或 顺铂 的敏感性。 |
| Biomarker Expansion | 携带 MYC 扩增或 RB1 缺失的实体瘤。 | 探索基于 分子标志物 筛选的精准医疗模式下的客观缓解率 (ORR)。 |
诊疗策略：遗传分型驱动与合成致死探索
BGC1201 的临床应用逻辑正转向“基因组不稳定性引导下的精准打击”：
- MYC 扩增作为核心标志物： 临床前证据一致显示，MYC 扩增的肿瘤（如神经内分泌肺癌）对 AURKA 抑制剂具有极高的敏感性。BGC1201 可能作为此类“难治性”突变的首选靶向手段。
- 合成致死联用策略： 正在探索 BGC1201 联合 PARP 抑制剂 的可能性。通过 AURKA 抑制引发的有丝分裂缺陷，能协同增强肿瘤细胞对 DNA 损伤修复抑制的敏感性。
- 毒性管理： 重点监测 中性粒细胞减少 和消化道副作用。由于有丝分裂抑制剂普遍存在的毒性特征，临床通常采用间歇给药（如 7 天给药、7 天停药）来提高患者耐受性。
关键相关概念
- Aurora Kinase (极光激酶)： 包含 A、B、C 三种亚型，是细胞分裂的“总调度师”。
- MYC 稳定性： AURKA 保护 MYC 免受蛋白酶体降解的生化过程。
- 合成致死 (Synthetic Lethality)： BGC1201 与特定基因缺陷（如 RB1）或药物产生的协同致死效应。
- Alisertib (MLN8237)： 全球首个进入临床的 AURKA 抑制剂，BGC1201 为其优化迭代产品。
学术参考文献与权威点评
[1] CSPC Pharmaceutical Group. (2021). BGC1201, a highly potent and selective Aurora A kinase inhibitor, enters Phase I clinical trial in patients with advanced solid tumors. Company News Releases.[Academic Review]
[权威点评]：BGC1201 的开发填补了国产高选择性有丝分裂激酶抑制剂的空白，其分子设计展现了极高的靶向纯度。
[2] Marxuach LM, et al. (2022). The evolving role of Aurora A kinase inhibitors in MYC-driven malignancies. Cancer Treatment Reviews.
[机制点评]：详述了 AURKA 抑制剂如何通过降解 MYC 突破小细胞肺癌等难治肿瘤的瓶颈，为 BGC1201 的临床应用奠定了理论依据。