雷帕鸣
雷帕鸣（Rapamune，通用名：西罗莫司 / Sirolimus，曾用名：雷帕霉素）是由 惠氏（现属 辉瑞）研发的一种强效 免疫抑制剂。该药物最初从复活节岛土壤中的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离提取，是全球首个获批的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。雷帕鸣主要用于预防 肾移植 后的器官排斥反应，并获批用于治疗 淋巴管肌瘤病（LAM）。由于其不具有 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的典型肾毒性，雷帕鸣在移植免疫和抗肿瘤增殖领域具有独特的临床价值。
分子机制：信号通路的精准制导
雷帕鸣的作用机制不同于传统的 环孢素。其通过干扰细胞因子的下游信号转导，阻止细胞周期的推进：
- 形成 FKBP12 复合物： 雷帕鸣进入胞内后，首先与免疫亲和蛋白 FKBP12 结合，形成高亲和力的药物-蛋白复合物。
- 抑制 mTORC1 活性： 该复合物特异性结合 mTOR（一种关键的丝氨酸/苏氨酸激酶）的 FRB 结构域，阻断 mTORC1 复合物的激活。
- 细胞周期阻滞： 通过下调 p70S6K 的磷酸化并抑制 4E-BP1，雷帕鸣阻断了蛋白质翻译合成，使 T 淋巴细胞的细胞周期从 G1 期 停滞在 S 期 之前。
- 非 CNI 依赖性： 与 他克莫司 不同，雷帕鸣不通过抑制 钙调磷酸酶 发挥作用，因此不会引起急性肾血管收缩。
临床景观：核心适应症与关键获益
| 主要适应症 | 治疗阶段与角色 | 里程碑临床证据 |
|---|---|---|
| 肾移植排斥预防 | 联合 糖皮质激素 和环孢素，或作为 CNI 撤除后的替代。 | 显著降低 急性排斥反应 率，保护长期移植肾功能。 |
| 淋巴管肌瘤病 (LAM) | 稳定肺功能，缓解呼吸困难症状。 | MILES 试验：首次证实其在罕见肺部疾病中的稳定作用。 |
| 其他探索 (Off-label) | 难治性 卡波西肉瘤、皮肤血管瘤等。 | 利用其抗血管生成及抗增殖特性。 |
治疗策略：血药浓度监测与安全性管理
- 治疗药物监测 (TDM)： 雷帕鸣的个体差异大，且具有窄治疗窗口。需定期监测 谷浓度，目标通常维持在 4-12 ng/mL（视方案而定）。
- 血脂管理： 高脂血症 是雷帕鸣最常见的代谢副作用。治疗期间需严密监测胆固醇及甘油三酯水平，必要时使用他汀类药物。
- 伤口愈合延迟： 由于抑制细胞增殖，雷帕鸣可能延迟术后切口愈合。建议在大型手术前后短暂停药或延迟起始用药。
- 血液学影响： 常见 贫血、白细胞减少和血小板减少，需定期复查血常规。
- 相互作用： 该药经 CYP3A4 代谢，严禁与葡萄柚汁同服，并应注意与 利福平、红霉素等药物的协同或拮抗。
关键相关概念
学术参考文献
[1] Sehgal SN, et al. (1975). Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Screening and isolation. The Journal of Antibiotics. 28(10):721-6. [学术回顾：发现里程碑]
[2] Kahan BD. (2000). Efficacy of sirolimus, a new immunosuppressive agent, in renal transplantation: a randomized, double-blind, multicentre, dose-ranging study. The Lancet. 356(9225):194-202.
[3] McCormack FX, et al. (2011). Efficacy and Safety of Sirolimus in Lymphangioleiomyomatosis (MILES Trial). The New England Journal of Medicine. 364:1595-1606.