适应性免疫耐药
适应性免疫耐药（Adaptive Immune Resistance），是肿瘤微环境中一种特定的免疫逃逸机制。不同于肿瘤细胞天生缺乏免疫原性的“固有耐药”（Innate Resistance），适应性耐药是指肿瘤细胞在被免疫系统（特别是 CD8+ T细胞）识别并攻击时，为了“自保”而产生的一种反应性防御机制。最典型的过程是：浸润到肿瘤的 T 细胞分泌 IFN-γ，诱导肿瘤细胞上调 PD-L1 的表达，从而抑制 T 细胞的杀伤活性。临床上，这类表现为“适应性耐药”的肿瘤通常属于热肿瘤（Hot Tumor），具有丰富的淋巴细胞浸润，反而是 PD-1抑制剂 治疗效果最好的人群。
战场实况：由于攻击，所以防御
适应性免疫耐药本质上是肿瘤细胞与免疫系统之间的一种“动态博弈”。
- 前提条件：
首先，必须有内源性的抗肿瘤免疫应答存在，即 T 细胞必须已经成功识别并浸润到了肿瘤组织中（这区别于由 PTEN 缺失或 WNT 信号激活导致的“免疫排斥”）。 - 防御启动：
这些浸润的 T 细胞释放 IFN-γ 试图杀伤肿瘤。肿瘤细胞表面的受体感知到 IFN-γ 后，激活 JAK-STAT 通路，启动 CD274 (PD-L1) 基因的转录。这种 PD-L1 的表达不是持续的，而是诱导性的，往往集中在 T 细胞聚集的“战线前沿”。
TIME 分型：你是哪一种？
Teng's Classification (TIME)
基于 TILs (肿瘤浸润淋巴细胞) 和 PD-L1 的表达情况，可以将肿瘤免疫微环境分为四类。适应性免疫耐药特指其中的 Type I。
肿瘤免疫微环境四分型示意图
| 分型 | 特征 | 临床意义与策略 |
|---|---|---|
| Type I (适应性耐药) |
TILs (+) PD-L1 (+) |
ICI 疗效最佳。免疫系统已经“兵临城下”，只是被 PD-L1 挡住了。一旦使用 PD-1 抑制剂，往往能迅速起效。 |
| Type II (免疫忽视) |
TILs (-) PD-L1 (-) |
固有耐药。即“冷肿瘤”。单用免疫药无效，需联合化疗、放疗或疫苗将 T 细胞“引”进来。 |
| Type III (固有诱导) |
TILs (-) PD-L1 (+) |
少见。PD-L1 表达可能由致癌通路（如 EGFR 突变或 AKT 活化）直接驱动，而非免疫诱导。ICI 疗效通常不佳。 |
| Type IV (免疫耐受) |
TILs (+) PD-L1 (-) |
虽然有 T 细胞，但被其他机制（如巨噬细胞、Treg、代谢抑制）抑制。需寻找 PD-1 之外的新靶点（如 LAG-3, TIM-3）。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Taube JM, Anders RA, Young GD, et al. (2012). Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Science Translational Medicine. 2012;4(127):127ra37.
[奠基之作]：首次正式提出了“适应性免疫耐药”的概念，证明了 PD-L1 的表达与 TILs 在地理位置上的高度一致性，揭示了 IFN-γ 在其中的桥梁作用。
[2] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. (2014). PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568-571.
[机制验证]：通过分析 K 药治疗前后的样本，证实了治疗反应依赖于治疗前存在的 CD8+ T 细胞，明确了 PD-1 抗体的工作原理是解除适应性耐药。
[3] Ribas A. (2015). Adaptive Immune Resistance: How Cancer Protects from Immune Attack. Cancer Discovery. 2015;5(9):915-919.
[综述]：系统性地总结了适应性耐药与其他耐药机制的区别，确立了其在免疫肿瘤学（IO）中的核心地位。