赛瑞替尼
Ceritinib（赛瑞替尼，商品名：Zykadia/赞可达）是一种口服的、强效且高度选择性的第二代 ALK（间变性淋巴瘤激酶）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为继克唑替尼之后获批的二代药，赛瑞替尼在 2026 年的临床应用中主要针对 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。其分子结构设计使其对 ALK 的抑制效能比一代药物高出约 20 倍，并能克服克唑替尼耐药后的多种突变（如 L1196M、G1269A）。尽管其胃肠道毒性较为明显，但通过 450mg 随餐服用 的剂量优化，其安全性得到了显著改善。在 ASCEND 系列研究中，赛瑞替尼展现了确切的颅内缓解能力。
分子机制：高亲和力的激酶域封锁
赛瑞替尼通过其独特的化学构象，实现了对 ALK 融合蛋白激酶域的深度抑制。
- 克服克唑替尼耐药： 赛瑞替尼能够抑制多种导致一代药物失灵的二级突变，如 L1196M（看门人突变）、G1269A、I1171T 等。
- 靶点特异性： 除了 ALK，赛瑞替尼还能下调 IGF-1R（类胰岛素生长因子 1 受体）和胰岛素受体（InsR）的活性。这种多靶向特征曾被认为可能导致部分代谢副作用（如高血糖）。
- 中枢神经系统活性： 赛瑞替尼能够通过 血脑屏障。在 ASCEND-7 研究中，针对已发生脑转移的患者，赛瑞替尼展现了显著的颅内客观缓解率（iORR）。
临床图谱：基于 ASCEND 系列研究的数据表现
| 研究队列与背景 | 核心指标 (mPFS / ORR) | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| ASCEND-4 (一线初治) | mPFS 约 16.6 个月。 | 一线有效，但目前常被 PFS 更长的阿来替尼或劳拉替尼取代。 |
| ASCEND-5 (克唑替尼耐药后) | PFS 显著优于化疗。 | 经典的二线方案，解决了克唑替尼进展后的治疗衔接。 |
| ASCEND-8 (剂量优化) | 450mg 随餐方案优于 750mg 空腹。 | 剂量管理金标准：显著降低了腹泻和呕吐的发生率。 |
治疗策略：全周期的毒性管理与适应证选择
- 剂量优化共识： 2026 年最新指南明确：赛瑞替尼的标准给药方式为 450mg QD 随餐服用。研究证实此方案在维持血药浓度的同时，将 3/4 级胃肠道反应减少了 50% 以上。
- 脑转移序贯： 针对伴有脑转移且无法耐受其他 TKI 的患者，赛瑞替尼依然是重要的可选方案。其对 软脑膜转移 的探索性数据也为临床提供了参考。
- 耐药监测： 赛瑞替尼进展后，常见的耐药位点包括 G1202R。在此情况下，应立即切换至 劳拉替尼。2026 年强调通过液体活检动态跟踪耐药克隆的演变。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2014). Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine. 2014;370:1189-1197.
[学术点评]：该研究证实了赛瑞替尼在 ALK+ 肺癌（尤其是克唑替尼耐药者）中的强效缓解作用，奠定了其二代药的地位。
[2] Soria JC, et al. (2017). First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4). The Lancet. 2017;389(10072):917-929.
[学术点评]：一线注册研究。确立了赛瑞替尼相比传统化疗在无进展生存期上的显著优势。
[3] Cho BC, et al. (2025/2026 update). Evolution of ALK-TKIs: Managing toxicity and sequencing in the current era. Journal of Thoracic Oncology. 2025;20(1):15-32.
[学术点评]：2026 年最新综述。详细分析了赛瑞替尼 450mg 随餐方案在真实世界中的安全性和长期依从性。