谷胱甘肽过氧化物酶4
谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4）是哺乳动物体内一种独特的含硒 (Selenium) 抗氧化酶。与 GPX 家族的其他成员不同，GPX4 是唯一能够直接还原生物膜上脂质过氧化物 (PL-OOH) 的酶，将其转化为无毒的脂质醇 (PL-OH)。这一独特的“膜修复”功能使其成为防止铁死亡 (Ferroptosis) 的核心守门人。GPX4 的活性高度依赖于细胞内的谷胱甘肽 (GSH) 水平。在肿瘤治疗中，GPX4 被视为诱导难治性肿瘤（如耐药癌细胞）发生铁死亡的关键药物靶点。
分子机制：唯一的“膜保护者”
GPX4 的独特之处在于它是唯一能够还原结合在细胞膜磷脂上的过氧化物酶。普通的 GPX1 只能处理游离的 H2O2。
| 反应步骤 | 生化过程详解 | 生物学意义 |
|---|---|---|
| 1. 识别与结合 | GPX4 特异性识别细胞膜上被氧化的多不饱和脂肪酸 (PUFA-OOH)。其活性中心含有一个稀有的硒代半胱氨酸 (Sec)。 | Sec 的亲核性比普通半胱氨酸高得多，赋予 GPX4 极高的催化效率。 |
| 2. 还原解毒 |
利用 2 分子 GSH 作为还原剂，将有毒的 L-OOH (脂质过氧化物) 还原为无毒的 L-OH (脂质醇)。 |
这是防止脂质过氧化链式反应（即铁死亡）爆发的唯一刹车机制。 |
| 3. 酶的再生 | 被氧化的 GSSG 需要通过谷胱甘肽还原酶 (GR) 和 NADPH 重新还原为 GSH，以维持 GPX4 的持续循环。 | 解释了为什么 System Xc- (摄取胱氨酸合成GSH) 和 磷酸戊糖途径 (提供NADPH) 对 GPX4 功能至关重要。 |
GPX4修复过氧化脂质机制
GPX4 与疾病：靶向弱点
肿瘤的“阿喀琉斯之踵”
许多耐药性肿瘤（特别是间质型癌细胞和耐化疗细胞）处于一种“高氧化应激、高 GPX4 依赖”的亚稳态。这被称为 GPX4 成瘾。一旦抑制 GPX4，这些细胞就会迅速发生铁死亡。
| 干预策略 | 代表药物/手段 | 作用原理与挑战 |
|---|---|---|
| 直接抑制剂 (Class II) |
RSL3 ML162 |
共价结合 GPX4 活性中心的硒代半胱氨酸，直接使酶失活。目前主要用于科研，因药代动力学性质较差尚未临床应用。 |
| 间接抑制剂 (Class I) |
Erastin 索拉非尼 |
通过阻断 System Xc-，切断 GSH 的合成原料（胱氨酸），导致 GPX4 因缺乏辅因子而失效。索拉非尼已获批治疗肝癌。 |
| GPX4 降解剂 | FIN56 | 不仅消耗 CoQ10，还促进 GPX4 蛋白的降解，双重打击抗氧化系统。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Yang WS, et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell. 2014;156(1-2):317-331.
[学术点评]：核心发现。该研究确立了 GPX4 是铁死亡的中心调节因子。通过全基因组筛选发现，GPX4 是唯一能挽救 RSL3 诱导死亡的基因，揭示了其在维持脂质稳态中的不可替代性。
[2] Friedmann Angeli JP, et al. (2014). Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. Nature Cell Biology. 2014;16(12):1180-1191.
[学术点评]：体内验证。构建了 Gpx4 敲除小鼠模型，证明了 Gpx4 缺失直接导致严重的肾小管细胞铁死亡和急性肾衰竭，证实了其生理重要性。
[3] Viswanathan VS, et al. (2017). Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid-peroxidase pathway. Nature. 2017;547(7664):453-457.
[学术点评]：治疗潜力。发现耐药的间质型癌细胞高度依赖 GPX4 生存，提出了靶向 GPX4 可以克服传统疗法耐药性的新策略。