铂类化疗药
铂类化疗药（Platinum-based Drugs）是一类以金属铂为核心组成的无机配合物抗肿瘤药物。这类药物通过与 DNA 结合形成强力的DNA 跨链或链内交联（Cross-links），阻断 DNA 复制与转录，进而诱导肿瘤细胞凋亡。自 20 世纪 70 年代顺铂获批以来，铂类药已成为肺癌、卵巢癌、生殖细胞肿瘤及消化道肿瘤化疗方案中的核心组分。随着药物研发的演进，已发展出具有不同毒性特征和抗瘤谱的三代代表药物：顺铂、卡铂及奥沙利铂。
分子机制：DNA 的“致命锁链”
铂类药物进入细胞后，在低氯离子环境下发生水解，形成具有亲电子活性的水合离子，随后与 DNA 发生级联反应：
- 加合物形成： 铂原子优先与 DNA 双链上鸟嘌呤（G）的 N7 位共价结合，形成单加合物，随后进一步发展为链内交联（Intrastrand cross-link）或链间交联（Interstrand cross-link, ICL）。
- 空间构象改变： 这种结合诱导 DNA 螺旋发生严重弯曲和解链，使 DNA 复制叉停滞，无法作为转录模板。
- 修复压力与凋亡： 细胞尝试通过核苷酸切除修复 (NER) 移除损伤。若损伤过重无法修复，将通过 p53 依赖或非依赖途径启动细胞凋亡程序。
临床对比：三代铂类药物详析
| 代次 | 代表药物 | 优势适应症 | 剂量限制性毒性 (DLT) |
|---|---|---|---|
| 第一代 | 顺铂 (CDDP) | 肺癌、膀胱癌、头颈部癌、生殖细胞肿瘤（“金标准”） | 严重肾毒性、强致吐性、耳毒性 |
| 第二代 | 卡铂 (CBP) | 卵巢癌、小细胞肺癌。优势在于通过 AUC 公式精准给药。 | 骨髓抑制（尤其是血小板减少） |
| 第三代 | 奥沙利铂 (L-OHP) | 结直肠癌（FOLFOX 方案）、胰腺癌。对顺铂耐药细胞部分有效。 | 神经毒性（遇冷加重，末梢麻木） |
毒性管理与临床决策
铂类药物的临床应用需高度关注个体化差异和预防性用药：
- 水化治疗： 针对顺铂，必须进行充分的水化及利尿，以稀释肾小管内的铂浓度，预防急性肾损伤。
- 止吐方案： 铂类属于高/中致吐风险药物，临床通常需联合使用 5-HT3 受体拮抗剂（如司琼类）及 NK-1 受体拮抗剂（如阿瑞匹坦）。
- 耐药监测： 长期应用后需警惕获得性耐药。若出现肿瘤进展，可考虑检测 ERCC1 表达或评估 HRD（同源重组修复缺陷）状态，以转向 PARP 抑制剂或免疫治疗。
关键关联概念
- 顺铂耐药： 涉及 ERCC1 修复增强和 CTR1 摄取减少。
- HRD (同源重组修复缺陷)： 铂类药物的高敏感标志物（如 BRCA 突变）。
- PARP 抑制剂： 铂类耐药后的重要接力疗法（基于合成致死）。
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenberg B, et al. (1965). Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature.
[学术点评]：顺铂抗癌作用的偶然发现者，开启了金属药物治疗癌症的时代。
[2] Kelland L. (2007). The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统性综述了铂类药物从基础研发到临床应用的演进，强调了耐药机制的研究价值。
[3] Wheate NJ, et al. (2010). The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Transactions.
[学术点评]：从无机化学角度详细比较了各类铂配合物的药效学差异。