欧珠木单抗
欧珠木单抗(Ozuramab vedotin)，研发代码为 BA3021，是由 BioAtla 公司研发的一种首创（First-in-class）条件激活生物制剂（CAB）抗体偶联药物（ADC）。该药靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体 2（ROR2），并利用肿瘤微环境（TME）特有的酸性 pH 条件实现抗体活性的精准开启。欧珠木单抗由 CAB 修饰的人源化单克隆抗体与微管抑制剂 单甲基奥利司他汀 E（MMAE）通过可剪切连接子偶联而成。目前，该药主要针对 黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及 三阴性乳腺癌（TNBC）等多种 ROR2 高表达实体瘤开展临床转化研究。
分子机制：肿瘤微环境的 pH 逻辑开关
欧珠木单抗利用了 BioAtla 专有的 CAB 平台技术，解决了 ROR2 靶点由于在部分正常组织中存在低水平表达而导致的脱靶毒性瓶颈：
- 条件激活机制： 在健康组织的生理 pH 环境（pH 7.4）下，抗体的 Fab 段处于非激活构象，与 ROR2 的结合力极低。当药物进入因糖酵解活跃而呈酸性的肿瘤微环境（pH 6.0-6.8）时，抗体构象重组，实现对 ROR2 的高亲和力结合。
- 靶向 ROR2 轴： ROR2 是一种非经典 Wnt 信号通路的受体，参与调节肿瘤的 上皮间质转化（EMT）、干性维持及远处转移。药物结合 ROR2 后被迅速内吞。
- MMAE 载荷释放： ADC 复合物在溶酶体中降解并释放 单甲基奥利司他汀 E。MMAE 抑制微管蛋白聚合，诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。
- 旁观者效应： 释放的游离 MMAE 能够穿透邻近肿瘤细胞膜，进一步清除异质性较强的肿瘤病灶。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 方案 | 关键客观缓解指标 (ORR) |
|---|---|---|
| NCT03504488 (Phase II) | 既往 PD-1 经治失败的晚期黑色素瘤。 | 在 ROR2 高表达患者中观察到 显著的肿瘤缩小；安全性优于同靶点常规 ADC。 |
| NSCLC Cohort | 多线经治后的晚期非小细胞肺癌。 | 探索其作为后线补救治疗的潜力，尤其是在 EGFR 耐药人群中的应用。 |
诊疗策略：基于 pH 开关的精准管理
欧珠木单抗的应用逻辑侧重于识别靶点表达与微环境特征的“双重匹配”：
- 标志物分层： 建议通过 免疫组化 (IHC) 评估肿瘤组织中 ROR2 的表达水平。临床数据显示，ROR2 表达量较高的亚组对欧珠木单抗的响应更佳且持续时间更长。
- 差异化安全性监测： 由于 CAB 技术的“开关”作用，欧珠木单抗避免了 MMAE 类药物常见的严重全身皮肤毒性和肺部毒性。临床管理需重点关注 中性粒细胞减少 等血液学常规指标。
- 联合免疫治疗： 临床研究正探索其联合 纳武利尤单抗（Nivolumab）的应用。CAB-ADC 杀伤肿瘤释放的新抗原可协同 PD-1 抑制剂激活更强烈的 CD8+ T细胞 反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] BioAtla, Inc. (2022). Phase 1/2 study of Ozuramab Vedotin (BA3021) in patients with advanced solid tumors expressing ROR2. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该项早期研究证实了 CAB-ROR2 ADC 在多种难治性实体瘤中的安全性优势及初步靶向获益。
[2] Short J, et al. (2021). Biology of Conditionally Active Biologics: Overcoming the limits of traditional antibody therapies. Biotechnology Advances.
[机制点评]：详述了 pH 敏感型 Fab 端的设计逻辑，为 BA3021 的临床精准选择提供了理论依据。