李-佛美尼综合征
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李-佛美尼综合征 (Li-Fraumeni Syndrome,LFS) 是TP53 基因条目的直接临床映射，也是 遗传性肿瘤 中最凶险的一种。
它最独特的临床价值点在于：
“辐射悖论”：虽然放疗是治疗癌症的手段，但对 LFS 患者却是禁忌（因为会诱发第二原发癌），这极大地改变了临床决策。
监测手段：它是 全身核磁共振 (Whole-Body MRI) 技术最主要的应用适应症。
李-佛美尼综合征[编辑 | 编辑源代码]
文件:Li Fraumeni Pedigree.jpg
李-佛美尼综合征家系图：展示常染色体显性遗传模式。黑色代表患癌个体，可见其特征为：多代发病、发病年龄早（<45岁）以及肿瘤类型多样（肉瘤、乳腺癌、脑瘤等）。
李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni Syndrome，简称 LFS），是一种罕见且高致死率的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。
该病绝大多数由抑癌基因 TP53 的种系突变（胚系突变）引起。由于丧失了“基因组守护者”的监视功能，患者终生患癌风险接近 100%（女性）或 70%（男性），且常在儿童或青年期发病，并具有在其一生中发生多种不同类型原发肿瘤（多原发癌）的极高倾向。
基本信息[编辑 | 编辑源代码]
| 中文名称 | 李-佛美尼综合征 |
|---|---|
| 英文名称 | Li-Fraumeni Syndrome (LFS) |
| 致病基因 | TP53 (约占 70-80%), CHEK2 (少见) |
| 遗传方式 | 常染色体显性遗传 (AD) |
| 发病率 | 约 1/5,000 - 1/20,000 |
| 核心肿瘤 | 软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑瘤、肾上腺皮质癌 |
| 临床警示 | 避免放射治疗 (易诱发继发性肿瘤) |
发病机制[编辑 | 编辑源代码]
LFS 的病理基础符合 Knudson 的“二次打击”假说，但打击对象是核心抑癌基因 TP53：
- 先天缺陷：患者从父母一方遗传了突变的 TP53 等位基因（或发生胚系新发突变 De Novo），全身所有细胞都处于“半刹车失灵”状态。
- 功能丧失：当体细胞中的另一个正常 TP53 等位基因发生丢失或突变时，细胞完全丧失对 DNA损伤修复 和 细胞凋亡 的控制。
- 后果：基因组不稳定性急剧增加，导致肿瘤极早发生。
核心肿瘤谱 (LFS Core Cancers)[编辑 | 编辑源代码]
LFS 患者可能罹患几乎任何类型的癌症，但以下几种被称为“核心肿瘤”，一旦发现需高度怀疑 LFS：
- 软组织肉瘤与骨肉瘤：占 LFS 相关肿瘤的 25%。是儿童和青少年患者最常见的首发肿瘤。
- 乳腺癌：极早发（平均 <31岁），且多为 HER2 阳性或三阴性。女性携带者 60 岁前患乳腺癌风险 >70%。
- 脑肿瘤：主要为胶质瘤、髓母细胞瘤。
- 肾上腺皮质癌 (ACC)：在普通人群中极罕见，但在儿童 LFS 患者中高发。儿童确诊 ACC 几乎就是 LFS 的代名词。
- 急性白血病。
诊断标准[编辑 | 编辑源代码]
临床上常用 Chompret 标准 来筛选需要进行 TP53 基因检测的人群：
- 属于 LFS 核心肿瘤谱（肉瘤、乳腺癌等），且发病年龄 < 46 岁，同时至少有一名一级或二级亲属在 56 岁前患癌。
- 患有多原发肿瘤（除外乳腺癌），其中两个属于 LFS 核心肿瘤，且首发年龄 < 46 岁。
- 患有肾上腺皮质癌（无论年龄、家族史）。
临床管理与监测 (Toronto Protocol)[编辑 | 编辑源代码]
鉴于极高的风险，临床推荐执行严格的“多伦多方案” (Toronto Protocol) 进行终身监测：
- 全身监测：推荐每年进行一次 全身 MRI (Whole-Body MRI)。
- 优势：无辐射（避免二次致癌），能早期发现无症状的肉瘤和内脏肿瘤。
- 乳腺癌筛查：女性从 20-25 岁开始，每年进行乳腺 MRI（避免钼靶，因其有辐射）。
- 其他：定期体格检查、神经系统检查、皮质醇水平监测等。
治疗禁忌：辐射回避[编辑 | 编辑源代码]
LFS 患者的治疗决策与普通癌症患者截然不同：
- 避免放疗：除非绝对必要且无替代方案，否则应尽量避免放射治疗（包括 CT 检查）。
- 原因：LFS 细胞的 p53 功能缺失，受到辐射后无法修复 DNA 损伤，反而会诱导新的基因突变，导致数年后在照射野内发生继发性肉瘤或血液肿瘤。
- 优选方案：手术切除（通常建议更激进的切除，如乳腺癌建议全切而非保乳+放疗）和化疗。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969. (LFS 的首次描述)
- [2] Malkin D, et al. Germline mutations of the p53 tumor-suppressor gene in children and young adults with second malignant neoplasms. N Engl J Med. 1992.
- [3] Villani A, et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2011. (确立了多伦多监测方案的有效性)