抑癌蛋白
抑癌蛋白（Tumor Suppressor Protein）是一类对细胞生长和分裂起负向调控作用的蛋白质，其编码基因被称为抑癌基因（Tumor Suppressor Gene, TSG）。如果将细胞比作一辆汽车，原癌基因是“油门”，抑癌基因就是“刹车”。
抑癌蛋白的主要功能包括：抑制细胞周期进程、促进 DNA 损伤修复以及在不可修复时诱导细胞凋亡。当抑癌基因发生“功能缺失性突变”（Loss-of-function mutation）或被表观遗传沉默时，细胞就会失去刹车机制，导致无限增殖并最终演变为恶性肿瘤。最著名的抑癌蛋白包括“基因组卫士”p53 和视网膜母细胞瘤蛋白 Rb。
1971年，Alfred Knudson 在研究视网膜母细胞瘤时提出了著名的“二次打击”假说（Two-Hit Hypothesis），解释了遗传性肿瘤与散发性肿瘤的区别：
- 第一次打击（First Hit）： 对于遗传性肿瘤患者，他们从父母一方继承了一个已经突变的抑癌基因（如 Rb）。此时患者全身细胞都处于“杂合子”状态（一好一坏），虽然还未发病，但极其脆弱。
- 第二次打击（Second Hit）： 在生长过程中，某个细胞的另一条正常等位基因发生了随机的体细胞突变（如杂合性丢失 LOH），导致“双刹车失灵”，肿瘤随即发生。
- 意义： 这解释了为什么抑癌基因突变通常表现为隐性遗传，但在家族系谱中却呈现“显性”的癌症易感性。
| 蛋白名称 | 功能与病理关联 |
|---|---|
| p53 (TP53) |
• 基因组卫士：感应 DNA 损伤，阻滞细胞周期进行修复，修复失败则启动凋亡。
• 关联：超过 50% 的人类肿瘤存在 p53 突变。
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| Rb (RB1) |
• 周期检查点：结合并抑制 E2F 转录因子，阻止细胞从 G1 期进入 S 期。
• 关联：视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌。
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| APC |
• Wnt 通路抑制剂：负责降解 β-catenin，防止细胞过度增殖。
• 关联：家族性腺瘤性息肉病 (FAP)，结直肠癌的起始事件。
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| BRCA1 / BRCA2 |
• DNA 修复者：负责通过同源重组（HR）修复 DNA 双链断裂。
• 关联：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。
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| VHL |
• 氧气感应器：E3 泛素连接酶，负责在富氧条件下降解 HIF。
• 关联：肾透明细胞癌、血管母细胞瘤。
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与原癌基因（通常产生过度活跃的蛋白，可以用抑制剂阻断）不同，抑癌基因的问题在于“功能缺失”，这在传统药理学上很难“修补”或“复活”。
然而，科学家利用合成致死（Synthetic Lethality）原理找到了突破口。最典型的例子是针对 BRCA 突变的治疗：
• 原理：BRCA 突变的癌细胞已经丧失了同源重组修复能力，完全依赖另一种修复机制（PARP 通路）苟延残喘。
• 策略：使用 PARP抑制剂（如奥拉帕利）阻断其仅剩的修复途径，导致癌细胞 DNA 崩溃死亡，而正常细胞因保留有 BRCA 功能而不受影响。
关键文献
[1] Knudson A G Jr. (1971). Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. PNAS.
[里程碑]：Knudson 在这篇只有几页的论文中，通过统计学分析提出了“二次打击”假说，奠定了抑癌基因理论的基础。
[2] Hanahan D, Weinberg R A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
[综述]：将“逃避生长抑制因子”（Evading growth suppressors）列为癌症的核心特征之一，系统总结了 Rb 和 p53 的关键作用。