异体 NK 细胞
异体 NK 细胞（Allogeneic Natural Killer Cells）是指从健康供者（而非患者自身）体内采集，经体外扩增、激活或基因工程改造后，回输至患者体内的自然杀伤细胞。与自体 T 细胞疗法（如 CAR-T）不同，异体 NK 细胞在回输后不会攻击受者的正常组织，因此具有极低的 GvHD 风险。其核心抗肿瘤机制依赖于 KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）与受者 HLA 分子之间的不匹配，即“缺失自我（Missing-self）”识别。2026 年的临床共识认为，异体 NK 细胞是实现大规模、标准化、低成本细胞药物生产的最佳路径之一。
核心机制：缺失自我识别与异源杀伤
异体 NK 细胞的临床有效性源于供受者之间免疫制衡的解除。
- KIR/HLA 不匹配原理：
当供者 NK 细胞表面的抑制性受体（KIR）无法识别受者肿瘤细胞上的 HLA-I 类分子时，NK 细胞的抑制信号被解除，从而触发强烈的杀伤活性（移植物抗白血病效应，GvL）。 - 避免 GvHD 的生物学基础：
与 T 细胞不同，NK 细胞不通过 TCR 识别抗原。由于它们不攻击正常的同种异体组织，因此异体回输具有极高的安全性。 - ADCC 的协同强化：
异体 NK 细胞常与抗体药物（如 利妥昔单抗）联用，通过 CD16A 受体介导抗体依赖性细胞毒性，实现对耐药肿瘤的精准打击。
临床图谱：2026 年血液病与实体瘤的应用
| 适应症类型 | 关键疗效数据 | 2026 临床共识地位 |
|---|---|---|
| AML (急性髓系白血病) | CR/CRi 达 40% - 55% | 化疗缓解后的标准巩固方案。 |
| R/R B-NHL (联合双抗) | ORR 达 70%+ | 与 AFM13 联用的救治首选。 |
| 实体瘤 (肝/肺/乳腺) | 局部浸润显著增加 | Smart NK 改造后的探索性一线。 |
治疗策略：淋巴耗竭预处理与支持
- 淋巴耗竭预处理 (Lymphodepletion)：
患者在回输前通常需接受氟达拉滨（Flu）+ 环磷酰胺（Cy）方案，以清除体内调节性 T 细胞并降低宿主免疫排斥（HvG），为异体 NK 提供生长空间。 - 细胞因子维持：
为解决异体细胞在体内半衰期短的问题，临床常配套使用低剂量 IL-2 或 IL-15。2026 年最新趋势是使用 mbIL-15（膜结合型）改造的 NK 细胞。 - 多剂量序贯给药：
由于异体 NK 不会在体内形成长效记忆，通常采用第 0, 7, 14 天的多频次输注策略以维持药效浓度。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Ruggeri L, et al. (2002/2025 Rev). Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science.
[点评]：经典的 KIR-HLA 不匹配理论奠基作，为异体 NK 治疗血液病提供了首个坚实的机制支撑。
[2] Liu E, et al. (2020). Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM. 2020;382(6):545-553.
[点评]：脐带血来源异体 CAR-NK 的里程碑研究，证实了异体细胞极佳的安全性与“通用化”潜力。
[3] Fate Therapeutics Team. (2025). FT516: iPSC-derived NK cells combined with monoclonal antibodies for R/R Lymphoma. ASH Annual Meeting Abstract.
[点评]：展示了基于 iPSC 平台的异体 NK 细胞在标准化规模生产上的最新工业数据。