度普利尤单抗
度普利尤单抗（Dupilumab）是一种完全人源化的 IgG4 型单克隆抗体，特异性结合白细胞介素-4受体 $\alpha$ 亚基（IL-4Rα）。通过阻断 IL-4 和 IL-13 共享的受体复合物，该药物能同时抑制这两类核心细胞因子的信号传导，从而系统性下调 **2 型炎症**反应。其临床适应症涵盖了特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多种变态反应性疾病，是现代免疫靶向治疗的里程碑。
分子药理学与抑制机制
度普利尤单抗的作用核心在于对共享受体亚基的精准锁定：
- 双重信号阻断： IL-4Rα 是 I 型受体（与 $\gamma$c 偶联）和 II 型受体（与 IL-13R$\alpha$1 偶联）的共有组分。度普利尤单抗通过结合 IL-4R$\alpha$，同时阻断了 IL-4 和 IL-13 触发的下游信号。
- 抑制 JAK-STAT 通路： 通过阻止受体二聚化，有效遏制了上游激酶对 STAT6 的磷酸化，从而抑制了促炎基因的转录。
- 重塑免疫环境： 治疗后可显著降低循环中 IgE 的水平，并减少嗜酸性粒细胞在病灶组织的浸润。
临床适应症与转化价值
1. 2 型炎症性疾病管理
度普利尤单抗在治疗特应性皮炎（AD）方面表现出卓越的皮肤清除率和瘙痒缓解能力。同时，它在嗜酸性粒细胞型哮喘中能显著减少急性加重风险并改善肺功能。
2. 潜在的肿瘤免疫调控视角
- 逆转 M2 极化： 由于 IL-4 和 IL-13 是诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向 M2 型极化的主导因子，度普利尤单抗在理论上具有重塑肿瘤免疫微环境、逆转免疫抑制的潜力。
- 辅助细胞治疗： 研究者正探索其与检查点抑制剂联合使用，以减轻特定肿瘤类型中的 Th2 偏向性免疫逃逸。
| 比较维度 | 度普利尤单抗 (Dupilumab) | 抗 IL-5 单抗 (如 Mepolizumab) |
|---|---|---|
| 干预环节 | 2 型炎症启动子 (IL-4/13 轴) | 嗜酸性粒细胞效应子 (IL-5 轴) |
| B 细胞效应 | 显著降低 IgE 产生 | 无直接影响 |
安全性与监管动态
度普利尤单抗因其高度的靶向选择性，整体安全性良好。常见的副作用包括注射部位反应及结膜炎。目前已获 FDA 和 NMPA 批准用于多项适应症的二线及一线维持治疗，标志着从“免疫抑制”向“免疫精准调节”模式的成功转变。
[1] Simpson EL, et al. "Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis." New England Journal of Medicine. 2016. (点评：奠定度普利尤单抗在特应性皮炎领域领导地位的Ⅲ期临床核心研究。)
[2] Castro M, et al. "Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Asthma." NEJM. 2018. (点评：证实了阻断 IL-4Rα 信号对减少哮喘发作及改善肺功能的显著益处，改写了重症哮喘治疗指南。)
[3] Gandhi NA, et al. "Dupilumab: mechanisms of action and clinical applications in type 2 inflammation." Nature Reviews Drug Discovery. 2016. (点评：深度解析 2 型炎症生理路径及度普利尤单抗分子设计逻辑的权威综述。)